高リスクまたは難治性の多発性骨髄腫患者の治療における幹細胞移植、化学療法、および生物学的療法

目的:

主要な

• 活性化 T 細胞と hTERT/サバイビン マルチペプチド ワクチンを使用した自家移植 (自家幹細胞移植) 後の併用免疫療法の安全性と、それが造血回復を遅らせるか自己免疫イベントを誘発するかどうかを評価すること。
• 移植後のブースター免疫と組み合わせて移植後早期にワクチンで感作されたT細胞を注入する戦略が、推定腫瘍抗原hTERT（テロメラーゼの触媒サブユニット）およびサバイビンに対する細胞性免疫応答の誘導につながるかどうかを判断すること。
• ワクチン接種を受けていない (アーム II) 患者と比較して、アーム I の患者に提供される併用免疫療法が、移植後 60 日から 6 か月の間にパラプロテイン応答の遅延の頻度を増加させ、骨髄腫応答の最大レベルを向上させるのに十分かどうかを判断すること。

セカンダリ

• hTERT/サバイビン プライミング T 細胞の養子移入とマルチペプチド ブースター免疫を併用することで、in vivo で自己骨髄腫細胞に対する細胞傷害性 T 細胞応答が生じるかどうかを判断する。
• 完全奏効および部分奏効の頻度、ならびに 1 年および 2 年の無病生存率および全生存率を含む、骨髄腫の臨床反応を評価すること。
• 肺炎球菌多価ワクチンに含まれる 7 種類の血清型のうち 4 種類に対する抗体応答と、CRM-197 担体タンパク質および CMV ペプチド抗原に対する T 細胞応答を測定します。
• 患者の骨髄腫細胞における hTERT およびサバイビンの発現レベルを評価する。

概要: これは多施設研究です。 患者は、HLA-A2 の状態 (陽性 vs 陰性) に従って層別化されます。 患者は、層別化に基づいて 2 つの治療グループのうちの 1 つに割り当てられます。

• 予防接種 1:

  • グループ１（ＨＬＡ－Ａ２陽性）：患者は、フロイントの不完全アジュバントＶＧに乳化された以下のペプチドを受ける：Ｉ）ｈＴＥＲＴ Ｉ５４０ペプチド。 ii) hTERT R572Y ペプチド; iii) hTERT D988Y ペプチド; iv) サバイビン Sur1M2 ペプチド; ｖ）ＣＭＶ対照ペプチドＮ４９５皮下（ＳＣ）。 患者はまた、サルグラモスチム (GM-CSF) SC および肺炎球菌結合ワクチン (PCV) を筋肉内 (IM) で投与されます。
  • グループ 2: 患者は PCV ワクチン IM および GM-CSF SC を受ける。
• 定常状態の T 細胞の収穫: 予防接種 #1 の約 10 日後 (範囲 7 ～ 14)、すべての患者は単核細胞アフェレーシス手順を受けて、後で増殖するために凍結保存された定常状態の T 細胞を収集します。
• 幹細胞動員: 単核細胞アフェレーシス手順の完了後、すべての患者は、細胞減少および幹細胞動員のために DT-PACE 化学療法を提供されます。 このレジメンは次のとおりです。デキサメタゾンを 1 日 1 回 4 日間。サリドマイドを 1 日 1 回、4 日間。シスプラチン IV を 4 日間継続して投与する（血清クレアチニン値が 2.0 mg/dL 以上の患者にはシスプラチンを投与しない）;ドキソルビシン塩酸塩 IV を 4 日間連続投与。シクロホスファミド IV を 4 日間連続投与。エトポシド IV を 4 日間連続投与。 患者はまた、化学療法終了の翌日から 1 日 1 回、フィルグラスチム (G-CSF) SC を受けます。 幹細胞動員の許容可能な代替手段は、シクロホスファミド IV を 12 時間以上使用するか、外来で幹細胞動員手順を実行する必要がある患者の場合は、シクロホスファミド IV を 2 時間以上使用することです。 患者が移植前治療の一環として DTPACE をすでに受けている場合は、シクロホスファミド動員レジメンを使用する必要があります。
• 高用量療法: 高用量療法は、-1 日目に 20 分以上のメルファラン IV で構成されます。 自家幹細胞の注入は、高用量メルファランの投与から少なくとも 18 時間後に、0 日目に行われます。 幹細胞は、20～60分かけて静脈内注入されます。 G-CSF SC は、+5 日目から開始する必要があります。
• 自己 T 細胞の拡大と注入: 凍結保存された細胞を ex vivo で最大 12 日間拡大し、移植後 2 日目に注入の準備をします。
• 自己Ｔ細胞の注入：共刺激（「活性化」）されたＴ細胞は、移植の＋２日目に２０～６０分にわたって注入される。

• 予防接種 2、3、および 4:

  • グループ 1: 移植後 14、42、および 90 日目に、免疫 #1 のグループ I と同様に、患者にペプチド、PCV、および GM-CSF を投与します。
  • グループ 2: 移植後 14、42、90 日目に、予防接種 #1 のグループ II と同様に、患者に PCV と GM-CSF を投与します。
• 維持療法: 移植後 180 日目に、移植後の免疫学的評価が完了した後、疾患の進行や許容できない毒性がなければ、患者は低用量のサリドマイドを投与されます。

Ｔ細胞採取時および移植後１４、６０、１００、および１８０日目に血液を採取する。 サンプルは、定量的 CD3/CD4/CD8 研究、細胞イムノアッセイ、抗体イムノアッセイ、および遺伝子発現によって分析されます。

研究治療の完了後、患者は定期的に追跡されます。