Transplantace kmenových buněk, chemoterapie a biologická terapie při léčbě pacientů s vysoce rizikovým nebo refrakterním mnohočetným myelomem

CÍLE:

Hlavní

• Vyhodnotit bezpečnost kombinované imunoterapie s použitím aktivovaných T-buněk a multipeptidové vakcíny hTERT/survivin v prostředí po autotransplantaci (autologní transplantace kmenových buněk) a zda zpomaluje obnovu krvetvorby nebo indukuje autoimunitní příhody.
• Zjistit, zda strategie infuze T-buněk aktivovaných vakcínou časně po transplantaci ve spojení s posilovacími imunizacemi po transplantaci vede k indukci buněčných imunitních odpovědí na domnělé nádorové antigeny hTERT (katalytická podjednotka telomerázy) a survivin.
• Stanovit, zda kombinovaná imunoterapie podávaná pacientům ramene I zvyšuje frekvenci opožděných paraproteinových odpovědí mezi 60 dny a 6 měsíci po transplantaci, což je dostatečné pro zvýšení maximální úrovně myelomové odpovědi ve srovnání s neočkovanými pacienty (rameno II).

Sekundární

• Stanovit, zda adoptivní přenos hTERT/survivinem aktivovaných T-buněk ve spojení s multipeptidovými booster imunizacemi generuje cytotoxické reakce T-buněk na autologní myelomové buňky in vivo.
• Vyhodnotit klinické odpovědi myelomu včetně frekvence kompletních a částečných odpovědí a 1 a 2letého přežití bez příhody a celkového přežití.
• Pro měření protilátkových odpovědí na 4 ze 7 sérotypů obsažených v pneumokokové polyvalentní vakcíně, stejně jako odpovědí T-buněk na nosný protein CRM-197 a na CMV peptidový antigen.
• Vyhodnotit hladiny exprese hTERT a survivinu v myelomových buňkách pacienta.

PŘEHLED: Toto je multicentrická studie. Pacienti jsou stratifikováni podle stavu HLA-A2 (pozitivní vs. negativní). Pacienti jsou zařazeni do 1 ze 2 léčebných skupin na základě stratifikace.

• Imunizace 1:

  • Skupina 1 (HLA-A2 pozitivní): Pacienti dostávají následující peptidy emulgované v neúplném Freundově adjuvans VG: I) peptid hTERT I540; ii) peptid hTERT R572Y; iii) peptid hTERT D988Y; iv) survivinový Sur1M2 peptid; a v) CMV kontrolní peptid N495 subkutánně (SC). Pacienti také dostávají sargramostim (GM-CSF) SC a pneumokokovou konjugovanou vakcínu (PCV) intramuskulárně (IM).
  • Skupina 2: Pacienti dostávají PCV vakcínu IM a GM-CSF SC.
• Sběr T-buněk v ustáleném stavu: Přibližně 10 dní (rozmezí 7-14) po imunizaci č. 1 podstoupí všichni pacienti proceduru aferézy mononukleárních buněk, aby se shromáždily T-buňky v ustáleném stavu, které jsou kryokonzervovány pro pozdější expanzi.
• Mobilizace kmenových buněk: Po dokončení procedury aferézy mononukleárních buněk je všem pacientům nabídnuta chemoterapie DT-PACE pro cytoredukci a mobilizaci kmenových buněk. Tento režim je následující: dexamethason jednou denně po dobu 4 dnů; thalidomid jednou denně po dobu 4 dnů; cisplatina IV nepřetržitě po dobu 4 dnů (pacienti s hladinami kreatininu v séru ≥ 2,0 mg/dl cisplatinu nedostávají); doxorubicin hydrochlorid IV kontinuálně po dobu 4 dnů; cyklofosfamid IV kontinuálně po dobu 4 dnů; etoposid IV nepřetržitě po dobu 4 dnů. Pacienti také dostávají filgrastim (G-CSF) SC jednou denně počínaje dnem po dokončení chemoterapie. Přijatelnou alternativou pro mobilizaci kmenových buněk je použití cyklofosfamidu IV po dobu 12 hodin nebo u pacientů, kteří vyžadují provedení mobilizace kmenových buněk ambulantně, cyklofosfamid IV po dobu 2 hodin. Režim mobilizace cyklofosfamidu by měl být použit, pokud již pacient dostal DTPACE jako součást předtransplantační terapie.
• Terapie vysokými dávkami: Terapie vysokými dávkami se bude skládat z melfalanu IV po dobu 20 minut v den -1. Autologní infuze kmenových buněk se provádí v den 0, alespoň 18 hodin po podání vysoké dávky melfalanu. Kmenové buňky jsou infuzí IV po dobu 20-60 minut. G-CSF SC by měl být podáván počínaje dnem +5.
• Expanze a infuze autologních T-buněk: Kryokonzervované buňky jsou expandovány ex vivo po dobu až 12 dnů a připraveny pro infuzi 2. den po transplantaci.
• Infuze autologních T-buněk: Kostimulované ("aktivované") T-buňky jsou infundovány po dobu 20-60 minut v den +2 transplantace.

• Očkování 2, 3 a 4:

  • Skupina 1: Ve dnech 14, 42 a 90 po transplantaci dostávají pacienti peptidy, PCV a GM-CSF jako ve skupině I imunizace #1.
  • Skupina 2: V den 14, 42, 90 po transplantaci dostávají pacienti PCV a GM-CSF jako ve skupině II imunizace #1.
• Udržovací terapie: 180. den po transplantaci, po dokončení potransplantačního imunologického hodnocení, dostávají pacienti nízké dávky thalidomidu bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Krev se odebírá při odběru T-buněk a 14., 60., 100. a 180. den po transplantaci. Vzorky jsou analyzovány kvantitativními studiemi CD3/CD4/CD8, buněčnými imunotesty, imunotesty protilátek a genovou expresí.

Po dokončení studijní léčby jsou pacienti pravidelně sledováni.