Trasplante de células madre, quimioterapia y terapia biológica en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple refractario o de alto riesgo

OBJETIVOS:

Primario

• Evaluar la seguridad de la inmunoterapia combinada con células T activadas y una vacuna multipéptido de hTERT/survivina en el contexto posterior al autotrasplante (trasplante autólogo de células madre) y si retrasa la recuperación hematopoyética o induce eventos autoinmunes.
• Determinar si la estrategia de infundir células T preparadas con vacunas temprano después del trasplante junto con inmunizaciones de refuerzo posteriores al trasplante conduce a la inducción de respuestas inmunitarias celulares a los antígenos tumorales putativos hTERT (la subunidad catalítica de la telomerasa) y survivina.
• Determinar si la inmunoterapia combinada administrada a los pacientes del brazo I aumenta la frecuencia de las respuestas de paraproteína retardadas entre 60 días y 6 meses después del trasplante, lo suficiente para mejorar el nivel máximo de respuesta del mieloma, en comparación con los pacientes no vacunados (brazo II).

Secundario

• Determinar si la transferencia adoptiva de hTERT/células T cebadas con survivina junto con inmunizaciones de refuerzo multipéptido genera respuestas de células T citotóxicas a células de mieloma autólogas in vivo.
• Para evaluar las respuestas clínicas del mieloma, incluida la frecuencia de las respuestas completas y parciales y las supervivencias generales y sin eventos a 1 y 2 años.
• Para medir las respuestas de anticuerpos a 4 de los 7 serotipos contenidos en la vacuna polivalente antineumocócica, así como las respuestas de células T a la proteína transportadora CRM-197 y a un antígeno peptídico de CMV.
• Evaluar los niveles de expresión de hTERT y survivina en células de mieloma de pacientes.

ESQUEMA: Este es un estudio multicéntrico. Los pacientes se estratifican según el estado HLA-A2 (positivo frente a negativo). Los pacientes se asignan a 1 de 2 grupos de tratamiento según la estratificación.

• Inmunización 1:

  • Grupo 1 (HLA-A2 positivo): Los pacientes reciben los siguientes péptidos emulsionados en adyuvante incompleto de Freund VG: I) péptido hTERT I540; ii) péptido hTERT R572Y; iii) péptido hTERT D988Y; iv) péptido survivina Sur1M2; yv) péptido N495 de control de CMV por vía subcutánea (SC). Los pacientes también reciben sargramostim (GM-CSF) SC y la vacuna antineumocócica conjugada (PCV) por vía intramuscular (IM).
  • Grupo 2: Los pacientes reciben la vacuna PCV IM y GM-CSF SC.
• Recolección de células T en estado estacionario: Alrededor de 10 días (rango 7-14) después de la inmunización n.º 1, todos los pacientes se someten a un procedimiento de aféresis de células mononucleares para recolectar células T en estado estacionario que se crioconservan para una expansión posterior.
• Movilización de células madre: después de completar el procedimiento de aféresis de células mononucleares, a todos los pacientes se les ofrece quimioterapia DT-PACE para citorreducción y movilización de células madre. Este régimen es el siguiente: dexametasona una vez al día durante 4 días; talidomida una vez al día durante 4 días; cisplatino IV de forma continua durante 4 días (los pacientes con niveles de creatinina sérica ≥ 2,0 mg/dl no reciben cisplatino); clorhidrato de doxorrubicina IV continuamente durante 4 días; ciclofosfamida IV continuamente durante 4 días; etopósido IV continuamente durante 4 días. Los pacientes también reciben filgrastim (G-CSF) SC una vez al día a partir del día posterior a la finalización de la quimioterapia. Una alternativa aceptable para la movilización de células madre es usar ciclofosfamida IV durante 12 horas o, para pacientes que requieren procedimientos ambulatorios de movilización de células madre, ciclofosfamida IV durante 2 horas. El régimen de movilización de ciclofosfamida debe usarse si el paciente ya recibió DTPACE como parte de la terapia previa al trasplante.
• Terapia de dosis alta: La terapia de dosis alta consistirá en melfalán IV durante 20 minutos el día -1. La infusión de células madre autólogas se realiza el día 0, al menos 18 horas después de la administración de la dosis alta de melfalán. Las células madre se infunden por vía intravenosa durante 20 a 60 minutos. El G-CSF SC debe administrarse a partir del día +5.
• Expansión e infusión de células T autólogas: las células crioconservadas se expanden ex vivo durante un máximo de 12 días y se preparan para la infusión el día 2 después del trasplante.
• Infusión de células T autólogas: Las células T coestimuladas ("activadas") se infunden durante 20-60 minutos el día +2 del trasplante.

• Vacunas 2, 3 y 4:

  • Grupo 1: En los días 14, 42 y 90 después del trasplante, los pacientes reciben péptidos, PCV y GM-CSF como en el grupo I de inmunización # 1.
  • Grupo 2: El día 14, 42, 90 postrasplante, los pacientes reciben PCV y GM-CSF como en el grupo II de inmunización #1.
• Terapia de mantenimiento: en el día 180 después del trasplante, después de completar las evaluaciones inmunológicas posteriores al trasplante, los pacientes reciben talidomida en dosis bajas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La sangre se recoge en la recolección de células T y los días 14, 60, 100 y 180 después del trasplante. Las muestras se analizan mediante estudios cuantitativos de CD3/CD4/CD8, inmunoensayos celulares, inmunoensayos de anticuerpos y expresión génica.

Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento periódico de los pacientes.