Przeszczep komórek macierzystych, chemioterapia i terapia biologiczna w leczeniu pacjentów ze szpiczakiem mnogim wysokiego ryzyka lub opornym na leczenie

CELE:

Podstawowy

• Ocena bezpieczeństwa skojarzonej immunoterapii przy użyciu aktywowanych limfocytów T i szczepionki multipeptydowej hTERT/surwiwina w warunkach post-autotransplantacyjnych (autologicznego przeszczepu komórek macierzystych) oraz czy opóźnia ona regenerację hematopoetyczną lub indukuje zdarzenia autoimmunologiczne.
• Aby określić, czy strategia infuzji komórek T szczepionych jako pierwotna wcześnie po przeszczepie w połączeniu z immunizacjami przypominającymi po przeszczepie prowadzi do indukcji komórkowej odpowiedzi immunologicznej na przypuszczalne antygeny nowotworowe hTERT (katalityczna podjednostka telomerazy) i surwiwinę.
• Aby określić, czy immunoterapia skojarzona stosowana u pacjentów z ramienia I zwiększa częstość opóźnionych odpowiedzi paraproteinowych między 60 dniami a 6 miesiącami po przeszczepie, wystarczającą do zwiększenia maksymalnego poziomu odpowiedzi szpiczaka, w porównaniu z pacjentami nieszczepionymi (ramię II).

Wtórny

• Aby określić, czy adopcyjny transfer komórek T poddanych działaniu hTERT/surwiwiny w połączeniu z wielopeptydowymi immunizacjami przypominającymi generuje cytotoksyczne odpowiedzi komórek T na autologiczne komórki szpiczaka in vivo.
• Ocena odpowiedzi klinicznych szpiczaka, w tym częstości całkowitych i częściowych odpowiedzi oraz 1- i 2-letnich przeżyć wolnych od zdarzeń i całkowitych.
• Pomiar odpowiedzi przeciwciał na 4 z 7 serotypów zawartych w poliwalentnej szczepionce przeciw pneumokokom, jak również odpowiedzi komórek T na białko nośnikowe CRM-197 i antygen peptydowy CMV.
• Ocena poziomów ekspresji hTERT i surwiwiny w komórkach szpiczaka pacjenta.

ZARYS: Jest to badanie wieloośrodkowe. Pacjentów stratyfikuje się zgodnie ze statusem HLA-A2 (pozytywny vs negatywny). Pacjenci są przydzielani do 1 z 2 grup terapeutycznych na podstawie stratyfikacji.

• Szczepienie 1:

  • Grupa 1 (HLA-A2-pozytywna): Pacjenci otrzymują następujące peptydy zemulgowane w VG niekompletnego adiuwanta Freunda: I) peptyd hTERT I540; ii) peptyd hTERT R572Y; iii) peptyd hTERT D988Y; iv) peptyd surwiwiny Sur1M2; i v) peptyd kontrolny CMV N495 podskórnie (SC). Pacjenci otrzymują również sargramostim (GM-CSF) SC i skoniugowaną szczepionkę przeciw pneumokokom (PCV) domięśniowo (im.).
  • Grupa 2: Pacjenci otrzymują szczepionkę PCV IM i GM-CSF sc.
• Pobieranie komórek T w stanie stacjonarnym: Około 10 dni (zakres 7-14) po immunizacji nr 1 wszyscy pacjenci przechodzą procedurę aferezy komórek jednojądrzastych w celu pobrania komórek T w stanie stacjonarnym, które są kriokonserwowane do późniejszej ekspansji.
• Mobilizacja komórek macierzystych: Po zakończeniu procedury aferezy komórek jednojądrzastych wszystkim pacjentom proponuje się chemioterapię DT-PACE w celu cytoredukcji i mobilizacji komórek macierzystych. Ten schemat jest następujący: deksametazon raz dziennie przez 4 dni; talidomid raz dziennie przez 4 dni; cisplatyna dożylna nieprzerwanie przez 4 dni (pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 2,0 mg/dl nie otrzymują cisplatyny); chlorowodorek doksorubicyny IV w sposób ciągły przez 4 dni; cyklofosfamid IV w sposób ciągły przez 4 dni; etopozyd IV w sposób ciągły przez 4 dni. Pacjenci otrzymują również filgrastym (G-CSF) s.c. raz dziennie, począwszy od następnego dnia po zakończeniu chemioterapii. Akceptowalną alternatywą dla mobilizacji komórek macierzystych jest podanie cyklofosfamidu i.v. przez 12 godzin lub, w przypadku pacjentów, którzy wymagają przeprowadzenia ambulatoryjnej mobilizacji komórek macierzystych, cyklofosfamidu iv. przez 2 godziny. Schemat mobilizacji cyklofosfamidem należy zastosować, jeśli pacjent otrzymał już DTPACE w ramach terapii przed przeszczepem.
• Terapia dużymi dawkami: Terapia dużymi dawkami będzie polegała na podawaniu melfalanu dożylnie przez 20 minut w dniu -1. Wlew autologicznych komórek macierzystych odbywa się w dniu 0, co najmniej 18 godzin po podaniu dużej dawki melfalanu. Komórki macierzyste podaje się dożylnie przez 20-60 minut. G-CSF SC należy podawać począwszy od dnia +5.
• Ekspansja autologicznych komórek T i infuzja: Zamrożone komórki namnaża się ex vivo przez okres do 12 dni i przygotowuje do infuzji drugiego dnia po przeszczepie.
• Wlew autologicznych komórek T: Skostymulowane („aktywowane”) komórki T podaje się w infuzji przez 20-60 minut w +2 dniu przeszczepu.

• Szczepienia 2, 3 i 4:

  • Grupa 1: W dniach 14, 42 i 90 po przeszczepie pacjenci otrzymują peptydy, PCV i GM-CSF jak w grupie I immunizacji nr 1.
  • Grupa 2: W dniach 14, 42, 90 po przeszczepie pacjenci otrzymują PCV i GM-CSF jak w grupie II immunizacji nr 1.
• Terapia podtrzymująca: W 180. dniu po przeszczepie, po zakończeniu oceny immunologicznej po przeszczepie, pacjenci otrzymują talidomid w małej dawce w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Krew zbiera się podczas zbierania komórek T iw dniach 14, 60, 100 i 180 po przeszczepie. Próbki są analizowane za pomocą ilościowych badań CD3/CD4/CD8, komórkowych testów immunologicznych, testów immunologicznych na przeciwciała i ekspresji genów.

Po zakończeniu leczenia badanego pacjenci są okresowo obserwowani.