Kantasolujen siirto, kemoterapia ja biologinen terapia hoidettaessa potilaita, joilla on korkean riskin tai refraktiivinen multippeli myelooma

TAVOITTEET:

Ensisijainen

• Arvioida aktivoituja T-soluja ja hTERT/surviviini-multipeptidirokotetta käyttävän yhdistelmäimmunoterapian turvallisuutta post-autotransplant (autologinen kantasolusiirto) -ympäristössä ja hidastaako se hematopoieettista palautumista vai aiheuttaako se autoimmuunitapahtumia.
• Sen määrittämiseksi, johtaako rokotteella esivalmistettujen T-solujen infuusiostrategia aikaisin siirron jälkeen yhdessä siirroksen jälkeisten tehosteimmunisaatioiden kanssa solun immuunivasteiden indusoitumiseen oletetuille kasvainantigeeneille hTERT (telomeraasin katalyyttinen alayksikkö) ja surviviini.
• Sen määrittämiseksi, lisääkö yhdistelmäimmunoterapia, sellaisena kuin se annetaan ryhmän I potilaille, viivästyneiden paraproteiinivasteiden esiintymistiheyttä 60 päivän ja 6 kuukauden välillä siirron jälkeen, mikä riittää nostamaan myeloomavasteen maksimaalisen tason verrattuna rokottamattomiin (haara II) potilaisiin.

Toissijainen

• Sen määrittämiseksi, synnyttääkö hTERT/surviviini-pohjustettujen T-solujen adoptiivinen siirto yhdessä monipeptidisten tehosteimmunisaatioiden kanssa sytotoksisia T-soluvasteita autologisille myeloomasoluille in vivo.
• Arvioida myelooman kliinisiä vasteita, mukaan lukien täydellisten ja osittaisten vasteiden esiintymistiheys sekä 1 ja 2 vuoden tapahtumavapaat ja kokonaiseloonjäämisajat.
• Mitataan vasta-ainevasteita 4:lle moniarvoisen pneumokokkirokotteen sisältämistä 7 serotyypistä sekä T-soluvasteita CRM-197-kantajaproteiinille ja CMV-peptidiantigeenille.
• Arvioida hTERT:n ja surviviinin ilmentymistasoja potilaan myeloomasoluissa.

OUTLINE: Tämä on monikeskustutkimus. Potilaat ositetaan HLA-A2-statuksen mukaan (positiivinen vs. negatiivinen). Potilaat jaetaan kahteen hoitoryhmään osituksen perusteella.

• Rokotus 1:

  • Ryhmä 1 (HLA-A2-positiivinen): Potilaat saavat seuraavat peptidit emulgoituina epätäydelliseen Freundin adjuvanttiin VG: I) hTERT I540 -peptidi; ii) hTERT R572Y -peptidi; iii) hTERT D988Y -peptidi; iv) surviviini SurlM2-peptidi; ja v) CMV-kontrollipeptidi N495 subkutaanisesti (SC). Potilaat saavat myös sargramostiimia (GM-CSF) SC ja pneumokokkikonjugaattirokotetta (PCV) lihakseen (IM).
  • Ryhmä 2: Potilaat saavat PCV-rokotteen IM ja GM-CSF SC.
• Vakaan tilan T-solujen talteenotto: Noin 10 päivää (vaihteluväli 7-14) immunisoinnin #1 jälkeen kaikille potilaille suoritetaan mononukleaaristen solujen afereesimenettely, jossa kerätään vakaan tilan T-soluja, jotka on kylmäsäilytetty myöhempää laajentamista varten.
• Kantasolujen mobilisaatio: Mononukleaarisoluafereesitoimenpiteen jälkeen kaikille potilaille tarjotaan DT-PACE-kemoterapiaa sytoreduktioon ja kantasolujen mobilisaatioon. Tämä hoito-ohjelma on seuraava: deksametasoni kerran päivässä 4 päivän ajan; talidomidi kerran päivässä 4 päivän ajan; sisplatiini IV jatkuvasti 4 päivän ajan (potilaat, joiden seerumin kreatiniinitasot ovat ≥ 2,0 mg/dl, eivät saa sisplatiinia); doksorubisiinihydrokloridi IV jatkuvasti 4 päivän ajan; syklofosfamidi IV jatkuvasti 4 päivän ajan; etoposidi IV:tä jatkuvasti 4 päivän ajan. Potilaat saavat myös filgrastiimia (G-CSF) SC kerran päivässä kemoterapian päättymisen jälkeisestä päivästä alkaen. Hyväksyttävä vaihtoehto kantasolujen mobilisaatiolle on käyttää syklofosfamidi IV:tä 12 tunnin ajan tai potilaille, jotka tarvitsevat avohoidon kantasolumobilisaatiotoimenpiteitä, syklofosfamidi IV:tä 2 tunnin ajan. Syklofosfamidimobilisaatio-ohjelmaa tulee käyttää, jos potilas on jo saanut DTPACE-hoitoa osana siirtoa edeltävää hoitoa.
• Suuriannoksinen hoito: Suuriannoksinen hoito koostuu melfalaani IV:stä 20 minuutin ajan päivänä -1. Autologinen kantasoluinfuusio tapahtuu päivänä 0, vähintään 18 tuntia melfalaanin suuren annoksen annon jälkeen. Kantasoluja infusoidaan IV 20-60 minuutin aikana. G-CSF SC tulee antaa päivästä +5 alkaen.
• Autologisten T-solujen ekspansio ja infuusio: Kryosäilöttyjä soluja kasvatetaan ex vivo enintään 12 päivän ajan ja valmistetaan infuusiota varten päivänä 2 siirron jälkeen.
• Autologisten T-solujen infuusio: Kostimuloidut ("aktivoidut") T-solut infusoidaan 20-60 minuutin aikana siirron päivänä +2.

• Rokotukset 2, 3 ja 4:

  • Ryhmä 1: Siirron jälkeisinä päivinä 14, 42 ja 90 potilaat saavat peptidejä, PCV:tä ja GM-CSF:ää, kuten immunisaatioryhmässä I.
  • Ryhmä 2: Päivänä 14, 42, 90 siirron jälkeen potilaat saavat PCV:tä ja GM-CSF:ää, kuten immunisaatioryhmässä II.
• Ylläpitohoito: 180. päivänä eläimensiirron jälkeen potilaat saavat pienen annoksen talidomidia, jos potilaat saavat pienen annoksen talidomidia ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.

Veri kerätään T-solujen keräämisen yhteydessä ja päivinä 14, 60, 100 ja 180 siirron jälkeen. Näytteet analysoidaan kvantitatiivisilla CD3/CD4/CD8-tutkimuksilla, sellulaarisilla immunomäärityksillä, vasta-aineimmunomäärityksillä ja geeniekspressiolla.

Tutkimushoidon päätyttyä potilaita seurataan säännöllisesti.