Trapianto di cellule staminali, chemioterapia e terapia biologica nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo refrattario o ad alto rischio

OBIETTIVI:

Primario

• Valutare la sicurezza dell'immunoterapia combinata utilizzando cellule T attivate e un vaccino multipeptide hTERT/sopravvissuto nell'impostazione post-autotrapianto (trapianto di cellule staminali autologhe) e se ritarda il recupero ematopoietico o induce eventi autoimmuni.
• Determinare se la strategia di infusione di cellule T innescate dal vaccino subito dopo il trapianto in combinazione con vaccinazioni di richiamo post-trapianto porti all'induzione di risposte immunitarie cellulari agli antigeni tumorali putativi hTERT (la subunità catalitica della telomerasi) e alla sopravvivenza.
• Per determinare se l'immunoterapia di combinazione somministrata ai pazienti del braccio I aumenta la frequenza delle risposte paraproteiche ritardate tra 60 giorni e 6 mesi dopo il trapianto, sufficienti per migliorare il livello massimo di risposta del mieloma, rispetto ai pazienti non vaccinati (braccio II).

Secondario

• Per determinare se il trasferimento adottivo di cellule T innescate da hTERT/survivin in combinazione con immunizzazioni booster multi-peptide genera risposte di cellule T citotossiche alle cellule di mieloma autologo in vivo.
• Valutare le risposte cliniche del mieloma, inclusa la frequenza delle risposte complete e parziali e la sopravvivenza libera da eventi e globale a 1 e 2 anni.
• Per misurare le risposte anticorpali a 4 dei 7 sierotipi contenuti nel vaccino polivalente pneumococcico così come le risposte delle cellule T alla proteina carrier CRM-197 e ad un antigene peptidico di CMV.
• Per valutare i livelli di hTERT e l'espressione di sopravvivenza nelle cellule di mieloma del paziente.

SCHEMA: Questo è uno studio multicentrico. I pazienti sono stratificati in base allo stato HLA-A2 (positivo vs negativo). I pazienti vengono assegnati a 1 dei 2 gruppi di trattamento in base alla stratificazione.

• Immunizzazione 1:

  • Gruppo 1 (HLA-A2 positivo): i pazienti ricevono i seguenti peptidi emulsionati in adiuvante VG di Freund incompleto: I) peptide hTERT I540; ii) peptide hTERT R572Y; iii) peptide hTERT D988Y; iv) peptide Sur1M2 sopravvissuto; e v) peptide di controllo CMV N495 per via sottocutanea (SC). I pazienti ricevono anche sargramostim (GM-CSF) SC e vaccino pneumococcico coniugato (PCV) per via intramuscolare (IM).
  • Gruppo 2: i pazienti ricevono il vaccino PCV IM e GM-CSF SC.
• Raccolta delle cellule T allo stato stazionario: circa 10 giorni (intervallo 7-14) dopo l'immunizzazione n. 1, tutti i pazienti vengono sottoposti a una procedura di aferesi delle cellule mononucleari per raccogliere le cellule T allo stato stazionario che vengono criopreservate per la successiva espansione.
• Mobilizzazione delle cellule staminali: dopo il completamento della procedura di aferesi delle cellule mononucleate, a tutti i pazienti viene offerta la chemioterapia DT-PACE per la citoriduzione e la mobilizzazione delle cellule staminali. Questo regime è il seguente: desametasone una volta al giorno per 4 giorni; talidomide una volta al giorno per 4 giorni; cisplatino EV continuativamente per 4 giorni (i pazienti con livelli di creatinina sierica ≥ 2,0 mg/dL non ricevono cisplatino); doxorubicina cloridrato EV ininterrottamente per 4 giorni; ciclofosfamide IV ininterrottamente per 4 giorni; etoposide IV continuativamente per 4 giorni. I pazienti ricevono anche filgrastim (G-CSF) SC una volta al giorno a partire dal giorno successivo al completamento della chemioterapia. Un'alternativa accettabile per la mobilizzazione delle cellule staminali consiste nell'utilizzare la ciclofosfamide IV per 12 ore o, per i pazienti che richiedono l'esecuzione di procedure ambulatoriali di mobilizzazione delle cellule staminali, la ciclofosfamide IV per 2 ore. Il regime di mobilizzazione della ciclofosfamide deve essere utilizzato se il paziente ha già ricevuto DTPACE come parte della terapia pre-trapianto.
• Terapia ad alte dosi: la terapia ad alte dosi consisterà in melfalan EV per 20 minuti il ​​giorno -1. L'infusione di cellule staminali autologhe avviene il giorno 0, almeno 18 ore dopo la somministrazione di melfalan ad alte dosi. Le cellule staminali vengono infuse IV per 20-60 minuti. G-CSF SC deve essere somministrato a partire dal giorno +5.
• Espansione e infusione di cellule T autologhe: le cellule crioconservate vengono espanse ex vivo fino a 12 giorni e preparate per l'infusione il giorno 2 post-trapianto.
• Infusione di cellule T autologhe: le cellule T costimolate ("attivate") vengono infuse in 20-60 minuti il ​​giorno +2 del trapianto.

• Immunizzazioni 2, 3 e 4:

  • Gruppo 1: nei giorni 14, 42 e 90 post-trapianto, i pazienti ricevono peptidi, PCV e GM-CSF come nel gruppo I dell'immunizzazione n.
  • Gruppo 2: nei giorni 14, 42, 90 post-trapianto, i pazienti ricevono PCV e GM-CSF come nel gruppo II dell'immunizzazione n.
• Terapia di mantenimento: al giorno 180 post-trapianto, dopo il completamento delle valutazioni immunologiche post-trapianto, i pazienti ricevono talidomide a basso dosaggio in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Il sangue viene raccolto alla raccolta delle cellule T e nei giorni 14, 60, 100 e 180 post-trapianto. I campioni vengono analizzati mediante studi quantitativi CD3/CD4/CD8, immunodosaggi cellulari, immunodosaggi anticorpali ed espressione genica.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti periodicamente.