Stamcelletransplantasjon, kjemoterapi og biologisk terapi ved behandling av pasienter med høyrisiko eller refraktært myelomatose

MÅL:

Hoved

• For å evaluere sikkerheten ved kombinasjonsimmunterapi ved bruk av aktiverte T-celler og en hTERT/survivin multipeptidvaksine i post-autotransplantasjon (autolog stamcelletransplantasjon) og om det forsinker hematopoetisk utvinning eller induserer autoimmune hendelser.
• For å bestemme om strategien med å infusjonere vaksine-primede T-celler tidlig etter transplantasjon i forbindelse med post-transplantasjon booster-immuniseringer fører til induksjon av cellulære immunresponser mot de antatte tumorantigenene hTERT (den katalytiske underenheten av telomerase) og survivin.
• For å bestemme om kombinasjonsimmunterapi som levert til arm I-pasienter øker frekvensen av forsinkede paraproteinresponser mellom 60 dager og 6 måneder etter transplantasjon, tilstrekkelig til å oppgradere det maksimale nivået av myelomrespons, sammenlignet med ikke-vaksinerte (arm II) pasienter.

Sekundær

• For å bestemme om adoptiv overføring av hTERT/survivin-primede T-celler i forbindelse med multi-peptid booster-immuniseringer genererer cytotoksiske T-celleresponser på autologe myelomceller in vivo.
• For å evaluere kliniske myelomresponser inkludert frekvensen av komplette og delvise responser og 1 og 2 års hendelsesfrie og totale overlevelser.
• For å måle antistoffresponser på 4 av de 7 serotypene som finnes i den polyvalente pneumokokkvaksinen, samt T-celleresponser på CRM-197-bærerproteinet og til et CMV-peptidantigen.
• For å evaluere nivåer av hTERT og survivin-ekspresjon i pasientens myelomceller.

OVERSIKT: Dette er en multisenterstudie. Pasientene er stratifisert etter HLA-A2-status (positiv vs negativ). Pasientene tildeles 1 av 2 behandlingsgrupper basert på stratifisering.

• Vaksinasjon 1:

  • Gruppe 1 (HLA-A2-positiv): Pasienter mottar følgende peptider emulgert i Freunds ufullstendige adjuvans VG: I) hTERT I540-peptid; ii) hTERT R572Y-peptid; iii) hTERT D988Y-peptid; iv) survivin SurlM2-peptid; og v) CMV-kontrollpeptid N495 subkutant (SC). Pasienter får også sargramostim (GM-CSF) SC og pneumokokkkonjugatvaksine (PCV) intramuskulært (IM).
  • Gruppe 2: Pasienter får PCV-vaksine IM og GM-CSF SC.
• Steady-state T-cellehøsting: Omtrent 10 dager (område 7-14) etter immunisering #1 gjennomgår alle pasienter en mononukleær celleafereseprosedyre for å samle steady-state T-celler som kryokonserveres for senere ekspansjon.
• Stamcellemobilisering: Etter fullført mononukleær celleafereseprosedyre tilbys alle pasienter DT-PACE kjemoterapi for cytoreduksjon og stamcellemobilisering. Dette regimet er som følger: deksametason én gang daglig i 4 dager; thalidomid én gang daglig i 4 dager; cisplatin IV kontinuerlig over 4 dager (pasienter med serumkreatininnivåer ≥ 2,0 mg/dL får ikke cisplatin); doksorubicinhydroklorid IV kontinuerlig over 4 dager; cyklofosfamid IV kontinuerlig over 4 dager; etoposid IV kontinuerlig over 4 dager. Pasienter får også filgrastim (G-CSF) SC én gang daglig fra og med dagen etter fullført kjemoterapi. Et akseptabelt alternativ for stamcellemobilisering er å bruke cyklofosfamid IV over 12 timer eller, for pasienter som krever at polikliniske stamcellemobiliseringsprosedyrer utføres, cyklofosfamid IV over 2 timer. Cyklofosfamidmobiliseringsregimet bør brukes hvis pasienten allerede har fått DTPACE som en del av pre-transplantasjonsbehandlingen.
• Høydoseterapi: Høydoseterapi vil bestå av melphalan IV over 20 minutter på dag -1. Autolog stamcelleinfusjon finner sted på dag 0, minst 18 timer etter administrering av høydose melfalan. Stamceller infunderes IV over 20-60 minutter. G-CSF SC bør administreres fra dag +5.
• Autolog T-celleekspansjon og infusjon: Kryokonserverte celler ekspanderes ex vivo i opptil 12 dager og klargjøres for infusjon på dag 2 etter transplantasjon.
• Infusjon av autologe T-celler: De kostimulerte ("aktiverte") T-cellene infunderes over 20-60 minutter på dag +2 av transplantasjonen.

• Vaksinasjoner 2, 3 og 4:

  • Gruppe 1: På dagene 14, 42 og 90 etter transplantasjon mottar pasienter peptider, PCV og GM-CSF som i gruppe I av immunisering #1.
  • Gruppe 2: På dag 14, 42, 90 etter transplantasjon mottar pasienter PCV og GM-CSF som i gruppe II av immunisering #1.
• Vedlikeholdsbehandling: På dag 180 etter transplantasjon, etter fullført immunologiske vurderinger etter transplantasjon, får pasienter lavdose thalidomid i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Blod samles ved innhøsting av T-celler og dag 14, 60, 100 og 180 etter transplantasjon. Prøver analyseres ved kvantitative CD3/CD4/CD8-studier, cellulære immunoassays, antistoffimmunoassays og genuttrykk.

Etter avsluttet studiebehandling følges pasientene med jevne mellomrom.