Трансплантация стволовых клеток, химиотерапия и биологическая терапия в лечении пациентов с множественной миеломой высокого риска или рефрактерной

ЦЕЛИ:

Начальный

• Оценить безопасность комбинированной иммунотерапии с использованием активированных Т-клеток и мультипептидной вакцины hTERT/сурвивина в постаутотрансплантационных условиях (аутологичной трансплантации стволовых клеток), а также определить, задерживает ли она восстановление кроветворения или вызывает аутоиммунные явления.
• Определить, приводит ли стратегия инфузии вакцинно-примированных Т-клеток сразу после трансплантации в сочетании с ревакцинацией после трансплантации к индукции клеточного иммунного ответа на предполагаемые опухолевые антигены hTERT (каталитическая субъединица теломеразы) и сурвивин.
• Определить, увеличивает ли комбинированная иммунотерапия, проводимая пациентам из группы I, частоту отсроченных ответов на парапротеины между 60 днями и 6 месяцами после трансплантации, достаточную для повышения максимального уровня ответа миеломы по сравнению с невакцинированными (группа II) пациентами.

Среднее

• Определить, вызывает ли адоптивный перенос hTERT/примированных сурвивином Т-клеток в сочетании с мультипептидной бустерной иммунизацией цитотоксические Т-клеточные ответы на аутологичные клетки миеломы in vivo.
• Оценить клинический ответ миеломы, включая частоту полного и частичного ответа, а также 1- и 2-летнюю бессобытийную и общую выживаемость.
• Измерить ответы антител на 4 из 7 серотипов, содержащихся в пневмококковой поливалентной вакцине, а также ответы Т-клеток на белок-носитель CRM-197 и пептидный антиген CMV.
• Оценить уровни экспрессии hTERT и сурвивина в клетках пациентов с миеломой.

ОПИСАНИЕ: Это многоцентровое исследование. Пациентов стратифицируют по статусу HLA-A2 (положительный или отрицательный). Пациентов распределяют по 1 из 2 групп лечения на основе стратификации.

• Иммунизация 1:

  • Группа 1 (HLA-A2-положительные): пациенты получают следующие пептиды, эмульгированные в неполном адъюванте Фрейнда VG: I) пептид hTERT I540; ii) пептид hTERT R572Y; iii) пептид hTERT D988Y; iv) пептид сурвивин Sur1M2; и v) контрольный пептид CMV N495 подкожно (п/к). Пациенты также получают сарграмостим (ГМ-КСФ) п/к и пневмококковую конъюгированную вакцину (ПКВ) внутримышечно (в/м).
  • Группа 2: пациенты получают вакцину ПКВ в/м и ГМ-КСФ подкожно.
• Сбор устойчивых Т-клеток: Примерно через 10 дней (диапазон 7-14) после иммунизации № 1 всем пациентам проводят процедуру афереза ​​мононуклеарных клеток для сбора устойчивых Т-клеток, которые криоконсервируют для последующего размножения.
• Мобилизация стволовых клеток: после завершения процедуры афереза ​​мононуклеарных клеток всем пациентам предлагается химиотерапия DT-PACE для циторедукции и мобилизации стволовых клеток. Этот режим следующий: дексаметазон один раз в день в течение 4 дней; талидомид один раз в сутки в течение 4 дней; цисплатин внутривенно непрерывно в течение 4 дней (пациенты с уровнем креатинина в сыворотке ≥ 2,0 мг/дл не получают цисплатин); доксорубицина гидрохлорид в/в непрерывно в течение 4 дней; циклофосфан в/в непрерывно в течение 4 дней; этопозид в/в непрерывно в течение 4 дней. Пациенты также получают филграстим (Г-КСФ) подкожно один раз в день, начиная со дня после завершения химиотерапии. Приемлемой альтернативой мобилизации стволовых клеток является использование циклофосфамида внутривенно в течение 12 часов или, для пациентов, которым требуется проведение амбулаторных процедур мобилизации стволовых клеток, циклофосфамида внутривенно в течение 2 часов. Режим мобилизации циклофосфамидом следует использовать, если пациент уже получил DTPACE как часть предтрансплантационной терапии.
• Терапия высокими дозами: Терапия высокими дозами будет состоять из мелфалана внутривенно в течение 20 минут в день -1. Инфузию аутологичных стволовых клеток проводят в день 0, по крайней мере, через 18 часов после введения высоких доз мелфалана. Стволовые клетки вводят внутривенно в течение 20-60 минут. Г-КСФ подкожно следует вводить, начиная с +5 дня.
• Размножение и инфузия аутологичных Т-клеток: Криоконсервированные клетки размножаются ex vivo в течение 12 дней и готовятся к инфузии на 2-й день после трансплантации.
• Вливание аутологичных Т-клеток: ко-стимулированные ("активированные") Т-клетки вводят в течение 20-60 минут на +2 день трансплантации.

• Иммунизация 2, 3 и 4:

  • Группа 1: на 14, 42 и 90 дни после трансплантации пациенты получают пептиды, PCV и GM-CSF, как и в группе I иммунизации № 1.
  • Группа 2: на 14, 42, 90 день после трансплантации пациенты получают ПКВ и ГМ-КСФ, как и в группе II иммунизации №1.
• Поддерживающая терапия: на 180-й день после трансплантации, после завершения посттрансплантационного иммунологического обследования, пациенты получают низкие дозы талидомида при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Кровь собирают при сборе Т-клеток и через 14, 60, 100 и 180 дней после трансплантации. Образцы анализируют с помощью количественных исследований CD3/CD4/CD8, клеточных иммуноанализов, иммуноанализов на антитела и экспрессии генов.

После завершения исследуемого лечения пациентов периодически наблюдают.