Stamceltransplantatie, chemotherapie en biologische therapie bij de behandeling van patiënten met hoogrisico of refractair multipel myeloom

DOELSTELLINGEN:

Primair

• Om de veiligheid te evalueren van combinatie-immunotherapie met behulp van geactiveerde T-cellen en een hTERT / survivin-multipeptidevaccin in de post-autotransplantatie (autologe stamceltransplantatie) setting en of het hematopoëtisch herstel vertraagt ​​​​of auto-immuungebeurtenissen induceert.
• Om te bepalen of de strategie van het infunderen van vaccin-primed T-cellen vroeg na transplantatie in combinatie met post-transplantatie booster-immunisaties leidt tot de inductie van cellulaire immuunresponsen tegen de vermeende tumorantigenen hTERT (de katalytische subeenheid van telomerase) en survivin.
• Om te bepalen of combinatie-immunotherapie, zoals toegediend aan arm I-patiënten, de frequentie van vertraagde paraproteïneresponsen verhoogt tussen 60 dagen en 6 maanden na transplantatie, voldoende om het maximale niveau van myeloomrespons te verhogen, in vergelijking met niet-gevaccineerde (arm II) patiënten.

Ondergeschikt

• Om te bepalen of adoptieve overdracht van hTERT/survivine-primed T-cellen in combinatie met multi-peptide booster-immunisaties in vivo cytotoxische T-celresponsen op autologe myeloomcellen genereert.
• Om de klinische respons van myeloom te evalueren, inclusief de frequentie van volledige en gedeeltelijke respons en de 1- en 2-jaars gebeurtenisvrije en algehele overleving.
• Voor het meten van antilichaamresponsen tegen 4 van de 7 serotypen in het polyvalente pneumokokkenvaccin, evenals T-celresponsen op het CRM-197-dragereiwit en op een CMV-peptide-antigeen.
• Om niveaus van hTERT en survivine-expressie in myeloomcellen van patiënten te evalueren.

OVERZICHT: Dit is een multicenter studie. Patiënten zijn gestratificeerd volgens HLA-A2-status (positief versus negatief). Patiënten worden toegewezen aan 1 van 2 behandelingsgroepen op basis van stratificatie.

• Immunisatie 1:

  • Groep 1 (HLA-A2-positief): Patiënten ontvangen de volgende peptiden geëmulgeerd in onvolledig Freund's adjuvans VG: I) hTERT I540-peptide; ii) hTERT R572Y-peptide; iii) hTERT D988Y-peptide; iv) survivine Sur1M2-peptide; en v) CMV-controlepeptide N495 subcutaan (SC). Patiënten krijgen ook sargramostim (GM-CSF) SC en pneumokokkenconjugaatvaccin (PCV) intramusculair (IM).
  • Groep 2: Patiënten krijgen PCV-vaccin IM en GM-CSF SC.
• Steady-state T-celoogst: ongeveer 10 dagen (bereik 7-14) na immunisatie #1 ondergaan alle patiënten een mononucleaire celafereseprocedure om steady-state T-cellen te verzamelen die worden gecryopreserveerd voor latere expansie.
• Stamcelmobilisatie: Na voltooiing van de mononucleaire celafereseprocedure krijgen alle patiënten DT-PACE-chemotherapie aangeboden voor cytoreductie en stamcelmobilisatie. Dit regime is als volgt: dexamethason eenmaal daags gedurende 4 dagen; thalidomide eenmaal daags gedurende 4 dagen; cisplatine IV continu gedurende 4 dagen (patiënten met serumcreatininespiegels ≥ 2,0 mg/dL krijgen geen cisplatine); doxorubicine hydrochloride IV continu gedurende 4 dagen; cyclofosfamide IV continu gedurende 4 dagen; etoposide IV continu gedurende 4 dagen. Patiënten krijgen ook eenmaal daags filgrastim (G-CSF) SC, beginnend op de dag na voltooiing van de chemotherapie. Een aanvaardbaar alternatief voor stamcelmobilisatie is het gebruik van cyclofosfamide IV gedurende 12 uur of, voor patiënten die poliklinische stamcelmobilisatieprocedures nodig hebben, cyclofosfamide IV gedurende 2 uur. Het cyclofosfamide-mobilisatieregime moet worden gebruikt als de patiënt al DTPACE heeft gekregen als onderdeel van de pre-transplantatietherapie.
• Hooggedoseerde therapie: Hooggedoseerde therapie zal bestaan ​​uit melfalan IV gedurende 20 minuten op dag -1. Autologe stamcelinfusie vindt plaats op dag 0, minimaal 18 uur na toediening van de hoge dosis melfalan. Stamcellen worden gedurende 20-60 minuten IV toegediend. G-CSF SC moet worden toegediend vanaf dag +5.
• Autologe T-celexpansie en infusie: Gecryopreserveerde cellen worden ex vivo geëxpandeerd gedurende maximaal 12 dagen en voorbereid voor infusie op dag 2 na transplantatie.
• Infusie van autologe T-cellen: De co-gestimuleerde ("geactiveerde") T-cellen worden op dag +2 van de transplantatie gedurende 20-60 minuten geïnfundeerd.

• Immunisaties 2, 3 en 4:

  • Groep 1: Op dag 14, 42 en 90 na transplantatie ontvangen patiënten peptiden, PCV en GM-CSF zoals in groep I van immunisatie # 1.
  • Groep 2: Op dag 14, 42, 90 na transplantatie ontvangen patiënten PCV en GM-CSF zoals in groep II van immunisatie # 1.
• Onderhoudstherapie: Op dag 180 na de transplantatie, na voltooiing van de immunologische beoordelingen na de transplantatie, krijgen de patiënten een lage dosis thalidomide bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Bloed wordt verzameld bij T-celoogst en dagen 14, 60, 100 en 180 na transplantatie. Monsters worden geanalyseerd door middel van kwantitatieve CD3/CD4/CD8-onderzoeken, cellulaire immunoassays, antilichaamimmunoassays en genexpressie.

Na voltooiing van de studiebehandeling worden patiënten periodiek gevolgd.