Greffe de cellules souches, chimiothérapie et thérapie biologique dans le traitement des patients atteints de myélome multiple à haut risque ou réfractaire

OBJECTIFS:

Primaire

• Évaluer l'innocuité de l'immunothérapie combinée utilisant des lymphocytes T activés et un vaccin multipeptidique hTERT/survivine dans le contexte post-autogreffe (greffe de cellules souches autologues) et si elle retarde la récupération hématopoïétique ou induit des événements auto-immuns.
• Déterminer si la stratégie d'infusion de cellules T amorcées par le vaccin tôt après la greffe en conjonction avec des immunisations de rappel post-greffe conduit à l'induction de réponses immunitaires cellulaires aux antigènes tumoraux putatifs hTERT (la sous-unité catalytique de la télomérase) et à la survivine.
• Déterminer si l'immunothérapie combinée administrée aux patients du bras I augmente la fréquence des réponses paraprotéiques retardées entre 60 jours et 6 mois après la greffe, ce qui est suffisant pour améliorer le niveau maximal de réponse au myélome, par rapport aux patients non vaccinés (bras II).

Secondaire

• Déterminer si le transfert adoptif de lymphocytes T hTERT/survivine en conjonction avec des immunisations de rappel multipeptidiques génère des réponses de lymphocytes T cytotoxiques aux cellules de myélome autologues in vivo.
• Évaluer les réponses cliniques du myélome, y compris la fréquence des réponses complètes et partielles et les survies sans événement et globales à 1 et 2 ans.
• Mesurer les réponses anticorps à 4 des 7 sérotypes contenus dans le vaccin polyvalent antipneumococcique ainsi que les réponses des lymphocytes T à la protéine porteuse CRM-197 et à un antigène peptidique du CMV.
• Évaluer les niveaux d'expression de hTERT et de survivine dans les cellules de myélome de patients.

APERÇU : Il s'agit d'une étude multicentrique. Les patients sont stratifiés selon le statut HLA-A2 (positif vs négatif). Les patients sont affectés à 1 des 2 groupes de traitement en fonction de la stratification.

• Vaccination 1 :

  • Groupe 1 (HLA-A2 positif) : les patients reçoivent les peptides suivants émulsifiés dans l'adjuvant incomplet de Freund VG : I) peptide hTERT I540 ; ii) peptide hTERT R572Y; iii) peptide hTERT D988Y; iv) peptide de survivine Sur1M2 ; et v) le peptide de contrôle CMV N495 par voie sous-cutanée (SC). Les patients reçoivent également du sargramostim (GM-CSF) SC et un vaccin antipneumococcique conjugué (PCV) par voie intramusculaire (IM).
  • Groupe 2 : Les patients reçoivent le vaccin PCV IM et le GM-CSF SC.
• Récolte de lymphocytes T à l'état d'équilibre : Environ 10 jours (gamme 7-14) après l'immunisation #1, tous les patients subissent une procédure d'aphérèse de cellules mononucléaires pour collecter des lymphocytes T à l'état d'équilibre qui sont cryoconservés pour une expansion ultérieure.
• Mobilisation des cellules souches : Une fois la procédure d'aphérèse des cellules mononucléaires terminée, tous les patients se voient proposer une chimiothérapie DT-PACE pour la cytoréduction et la mobilisation des cellules souches. Ce régime est le suivant : dexaméthasone une fois par jour pendant 4 jours ; thalidomide une fois par jour pendant 4 jours ; cisplatine IV en continu pendant 4 jours (les patients avec des taux de créatinine sérique ≥ 2,0 mg/dL ne reçoivent pas de cisplatine) ; chlorhydrate de doxorubicine IV en continu pendant 4 jours ; cyclophosphamide IV en continu pendant 4 jours ; étoposide IV en continu pendant 4 jours. Les patients reçoivent également du filgrastim (G-CSF) SC une fois par jour à partir du lendemain de la fin de la chimiothérapie. Une alternative acceptable pour la mobilisation des cellules souches consiste à utiliser le cyclophosphamide IV sur 12 heures ou, pour les patients qui nécessitent des procédures de mobilisation des cellules souches en ambulatoire, le cyclophosphamide IV sur 2 heures. Le schéma de mobilisation au cyclophosphamide doit être utilisé si le patient a déjà reçu du DTPACE dans le cadre du traitement pré-transplantation.
• Thérapie à haute dose : La thérapie à haute dose consistera en melphalan IV pendant 20 minutes le jour -1. La perfusion de cellules souches autologues a lieu au jour 0, au moins 18 heures après l'administration du melphalan à haute dose. Les cellules souches sont perfusées IV pendant 20 à 60 minutes. G-CSF SC doit être administré à partir du jour +5.
• Expansion et infusion de lymphocytes T autologues : les cellules cryoconservées sont expansées ex vivo pendant jusqu'à 12 jours et préparées pour l'infusion au jour 2 après la greffe.
• Perfusion de lymphocytes T autologues : les lymphocytes T co-stimulés ("activés") sont perfusés pendant 20 à 60 minutes le jour +2 de la greffe.

• Vaccinations 2, 3 et 4 :

  • Groupe 1 : Aux jours 14, 42 et 90 après la greffe, les patients reçoivent des peptides, du PCV et du GM-CSF comme dans le groupe I de l'immunisation n° 1.
  • Groupe 2 : Aux jours 14, 42, 90 post-transplantation, les patients reçoivent le PCV et le GM-CSF comme dans le groupe II de l'immunisation # 1.
• Traitement d'entretien : Au jour 180 post-transplantation, après avoir terminé les évaluations immunologiques post-transplantation, les patients reçoivent de la thalidomide à faible dose en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Le sang est prélevé à la récolte des lymphocytes T et aux jours 14, 60, 100 et 180 après la greffe. Les échantillons sont analysés par des études quantitatives de CD3/CD4/CD8, des dosages immunologiques cellulaires, des dosages immunologiques d'anticorps et l'expression génique.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis périodiquement.