Stammzelltransplantation, Chemotherapie und biologische Therapie bei der Behandlung von Patienten mit Hochrisiko- oder refraktärem Multiplem Myelom

ZIELE:

Primär

• Bewertung der Sicherheit einer Kombinations-Immuntherapie mit aktivierten T-Zellen und einem hTERT/Survivin-Multipeptid-Impfstoff in der Umgebung nach einer Autotransplantation (autologe Stammzelltransplantation) und ob sie die hämatopoetische Erholung verzögert oder Autoimmunereignisse induziert.
• Es sollte bestimmt werden, ob die Strategie der Infusion von Vakzin-geprimten T-Zellen früh nach der Transplantation in Verbindung mit Booster-Immunisierungen nach der Transplantation zur Induktion zellulärer Immunantworten auf die mutmaßlichen Tumorantigene hTERT (die katalytische Untereinheit der Telomerase) und Survivin führt.
• Um zu bestimmen, ob die Kombinations-Immuntherapie, wie sie bei Arm-I-Patienten verabreicht wird, die Häufigkeit verzögerter Paraprotein-Reaktionen zwischen 60 Tagen und 6 Monaten nach der Transplantation erhöht, ausreichend, um das maximale Niveau der Myelom-Reaktion im Vergleich zu nicht geimpften (Arm II) Patienten zu erhöhen.

Sekundär

• Bestimmung, ob der adoptive Transfer von hTERT/Survivin-geprimten T-Zellen in Verbindung mit Multi-Peptid-Booster-Immunisierungen zytotoxische T-Zell-Antworten auf autologe Myelomzellen in vivo erzeugt.
• Bewertung des klinischen Ansprechens des Myeloms, einschließlich der Häufigkeit des vollständigen und partiellen Ansprechens und des ereignisfreien 1- und 2-Jahres-Überlebens sowie des Gesamtüberlebens.
• Zur Messung der Antikörperantworten auf 4 der 7 Serotypen, die im polyvalenten Pneumokokken-Impfstoff enthalten sind, sowie der T-Zell-Antworten auf das CRM-197-Trägerprotein und auf ein CMV-Peptid-Antigen.
• Bewertung der hTERT- und Survivin-Expression in Patienten-Myelomzellen.

ÜBERBLICK: Dies ist eine multizentrische Studie. Die Patienten werden nach HLA-A2-Status (positiv vs. negativ) stratifiziert. Die Patienten werden basierend auf der Stratifizierung 1 von 2 Behandlungsgruppen zugeordnet.

• Impfung 1:

  • Gruppe 1 (HLA-A2-positiv): Patienten erhalten die folgenden Peptide, die in inkomplettem Freund's Adjuvans VG emulgiert sind: I) hTERT I540-Peptid; ii) hTERT R572Y-Peptid; iii) hTERT-D988Y-Peptid; iv) Survivin-Sur1M2-Peptid; und v) CMV-Kontrollpeptid N495 subkutan (SC). Die Patienten erhalten auch Sargramostim (GM-CSF) SC und Pneumokokken-Konjugatimpfstoff (PCV) intramuskulär (IM).
  • Gruppe 2: Patienten erhalten PCV-Impfstoff IM und GM-CSF SC.
• Steady-State-T-Zellernte: Ungefähr 10 Tage (Bereich 7–14) nach der Immunisierung Nr. 1 werden alle Patienten einem mononukleären Zellaphereseverfahren unterzogen, um Steady-State-T-Zellen zu sammeln, die für eine spätere Expansion kryokonserviert werden.
• Stammzellmobilisierung: Nach Abschluss des mononukleären Zellaphereseverfahrens wird allen Patienten eine DT-PACE-Chemotherapie zur Zytoreduktion und Stammzellmobilisierung angeboten. Dieses Schema ist wie folgt: Dexamethason einmal täglich für 4 Tage; Thalidomid einmal täglich für 4 Tage; Cisplatin i.v. kontinuierlich über 4 Tage (Patienten mit Serumkreatininspiegeln ≥ 2,0 mg/dl erhalten kein Cisplatin); Doxorubicinhydrochlorid IV kontinuierlich über 4 Tage; Cyclophosphamid IV kontinuierlich über 4 Tage; Etoposid IV kontinuierlich über 4 Tage. Die Patienten erhalten außerdem einmal täglich Filgrastim (G-CSF) sc, beginnend am Tag nach Abschluss der Chemotherapie. Eine akzeptable Alternative für die Mobilisierung von Stammzellen ist die Anwendung von Cyclophosphamid i.v. über 12 Stunden oder, bei Patienten, die eine ambulante Mobilisierung von Stammzellen benötigen, Cyclophosphamid i.v. über 2 Stunden. Das Cyclophosphamid-Mobilisierungsregime sollte angewendet werden, wenn der Patient bereits DTPACE als Teil der Prätransplantationstherapie erhalten hat.
• Hochdosistherapie: Die Hochdosistherapie besteht aus Melphalan IV über 20 Minuten am Tag -1. Die Infusion autologer Stammzellen erfolgt am Tag 0, mindestens 18 Stunden nach der Gabe des hochdosierten Melphalan. Stammzellen werden IV über 20–60 Minuten infundiert. G-CSF SC sollte beginnend am Tag +5 verabreicht werden.
• Autologe T-Zell-Expansion und -Infusion: Kryokonservierte Zellen werden ex vivo für bis zu 12 Tage expandiert und für die Infusion am 2. Tag nach der Transplantation vorbereitet.
• Infusion von autologen T-Zellen: Die kostimulierten ("aktivierten") T-Zellen werden über 20-60 Minuten am Tag +2 der Transplantation infundiert.

• Impfungen 2, 3 und 4:

  • Gruppe 1: An den Tagen 14, 42 und 90 nach der Transplantation erhalten die Patienten Peptide, PCV und GM-CSF wie in Gruppe I der Immunisierung Nr. 1.
  • Gruppe 2: Am Tag 14, 42, 90 nach der Transplantation erhalten die Patienten PCV und GM-CSF wie in Gruppe II der Immunisierung Nr. 1.
• Erhaltungstherapie: Am Tag 180 nach der Transplantation, nach Abschluss der immunologischen Untersuchungen nach der Transplantation, erhalten die Patienten niedrig dosiertes Thalidomid, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

Blut wird bei der T-Zellernte und an den Tagen 14, 60, 100 und 180 nach der Transplantation gesammelt. Die Proben werden durch quantitative CD3/CD4/CD8-Studien, zelluläre Immunoassays, Antikörper-Immunoassays und Genexpression analysiert.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten regelmäßig beobachtet.