Transplante de células-tronco, quimioterapia e terapia biológica no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo refratário ou de alto risco

OBJETIVOS:

primário

• Avaliar a segurança da imunoterapia combinada usando células T ativadas e uma vacina multipeptídeo hTERT/survivina no cenário pós-autotransplante (transplante autólogo de células-tronco) e se atrasa a recuperação hematopoiética ou induz eventos autoimunes.
• Determinar se a estratégia de infundir células T vacinadas logo após o transplante em conjunto com imunizações de reforço pós-transplante leva à indução de respostas imunes celulares aos supostos antígenos tumorais hTERT (a subunidade catalítica da telomerase) e survivina.
• Determinar se a imunoterapia combinada administrada a pacientes do braço I aumenta a frequência de respostas tardias para proteínas entre 60 dias e 6 meses após o transplante, o suficiente para aumentar o nível máximo de resposta do mieloma, quando comparado a pacientes não vacinados (braço II).

Secundário

• Determinar se a transferência adotiva de hTERT/células T preparadas com survivina em conjunto com imunizações de reforço de múltiplos peptídeos gera respostas de células T citotóxicas para células de mieloma autólogas in vivo.
• Avaliar as respostas clínicas do mieloma, incluindo a frequência de respostas completas e parciais e a sobrevida global e livre de eventos em 1 e 2 anos.
• Para medir as respostas de anticorpos a 4 dos 7 sorotipos contidos na vacina pneumocócica polivalente, bem como as respostas de células T à proteína carreadora CRM-197 e a um antígeno peptídico CMV.
• Avaliar os níveis de expressão de hTERT e survivina em células de mieloma de pacientes.

ESBOÇO: Este é um estudo multicêntrico. Os pacientes são estratificados de acordo com o status HLA-A2 (positivo vs negativo). Os pacientes são designados para 1 de 2 grupos de tratamento com base na estratificação.

• Imunização 1:

  • Grupo 1 (HLA-A2 positivo): Os pacientes recebem os seguintes peptídeos emulsionados em adjuvante incompleto de Freund VG: I) peptídeo hTERT I540; ii) peptídeo hTERT R572Y; iii) péptido hTERT D988Y; iv) peptídeo survivina Sur1M2; e v) peptídeo de controle de CMV N495 por via subcutânea (SC). Os pacientes também recebem sargramostim (GM-CSF) SC e vacina pneumocócica conjugada (PCV) por via intramuscular (IM).
  • Grupo 2: Os pacientes recebem a vacina PCV IM e GM-CSF SC.
• Colheita de células T em estado estacionário: Cerca de 10 dias (intervalo 7-14) após a imunização #1, todos os pacientes passam por um procedimento de aférese de células mononucleares para coletar células T em estado estacionário que são criopreservadas para expansão posterior.
• Mobilização de células-tronco: Após a conclusão do procedimento de aférese de células mononucleares, todos os pacientes recebem quimioterapia DT-PACE para citorredução e mobilização de células-tronco. Este esquema é o seguinte: dexametasona uma vez ao dia por 4 dias; talidomida uma vez ao dia por 4 dias; cisplatina IV continuamente por 4 dias (pacientes com níveis séricos de creatinina ≥ 2,0 mg/dL não recebem cisplatina); cloridrato de doxorrubicina IV continuamente durante 4 dias; ciclofosfamida IV continuamente durante 4 dias; etoposido IV continuamente durante 4 dias. Os pacientes também recebem filgrastim (G-CSF) SC uma vez ao dia, começando no dia seguinte ao término da quimioterapia. Uma alternativa aceitável para a mobilização de células-tronco é usar ciclofosfamida IV por 12 horas ou, para pacientes que necessitam de procedimentos ambulatoriais de mobilização de células-tronco, ciclofosfamida IV por 2 horas. O regime de mobilização com ciclofosfamida deve ser usado se o paciente já tiver recebido DTPACE como parte da terapia pré-transplante.
• Terapia de alta dose: A terapia de alta dose consistirá em melfalano IV durante 20 minutos no dia -1. A infusão autóloga de células-tronco ocorre no dia 0, pelo menos 18 horas após a administração da alta dose de melfalano. As células-tronco são infundidas IV durante 20-60 minutos. G-CSF SC deve ser administrado a partir do dia +5.
• Expansão e infusão de células T autólogas: As células criopreservadas são expandidas ex vivo por até 12 dias e preparadas para infusão no dia 2 após o transplante.
• Infusão de células T autólogas: As células T co-estimuladas ("ativadas") são infundidas durante 20-60 minutos no dia +2 do transplante.

• Imunizações 2, 3 e 4:

  • Grupo 1: Nos dias 14, 42 e 90 pós-transplante, os pacientes recebem peptídeos, PCV e GM-CSF como no grupo I da imunização nº 1.
  • Grupo 2: Nos dias 14, 42, 90 pós-transplante, os pacientes recebem PCV e GM-CSF como no grupo II de imunização # 1.
• Terapia de manutenção: No dia 180 pós-transplante, após a conclusão das avaliações imunológicas pós-transplante, os pacientes recebem talidomida em baixa dose na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

O sangue é coletado na coleta de células T e nos dias 14, 60, 100 e 180 após o transplante. As amostras são analisadas por estudos quantitativos de CD3/CD4/CD8, imunoensaios celulares, imunoensaios de anticorpos e expressão gênica.

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados periodicamente.