低剂量纳曲酮作用的随机安慰剂对照交叉设计研究

已知免疫调节和免疫抑制疗法可以改变疾病的进程。 干扰素 beta-1a、干扰素 beta-1b 和醋酸格拉默是免疫调节剂，而米托蒽醌和那他珠单抗是免疫抑制剂

疾病改善疗法降低了复发频率，并且与安慰剂相比改善了神经学结果。 然而，这些药物仅部分有效，价格昂贵，需要频繁的自我注射或静脉输注，并且具有明显的副作用。 没有一种在 MS 的进展形式中得到证实，也没有一种可以缓解与 MS 相关的症状。

内源性阿片肽和纳曲酮：

低剂量纳曲酮 (LDN) 被提议用于调节体内内啡肽的水平，从而增强免疫功能，据说对 MS 有益。 LDN 价格低廉，易于服用（每天睡前服用一粒胶囊），并且几乎没有严重的副作用（在使用 LDN 的最初几周，一些患者抱怨睡眠有些困难，但在第一周后很少会持续存在）。 尽管 LDN 的使用在 MS 社区中很流行，但由于尚未进行临床试验，因此疗效尚未得到证实。

纳曲酮是一种阿片类拮抗剂，1984 年获得 FDA 批准，剂量为 50 毫克，用于治疗阿片类药物和酒精滥用。 通过阻断阿片受体，纳曲酮还阻断了内源性阿片肽的接收：β-内啡肽、间脑啡肽和强啡肽。 实际上，免疫系统的每个细胞都有这些介质的受体。 这些肽调节广泛的生物活性，包括通过与 G 蛋白偶联跨膜阿片受体相互作用的免疫反应。

1985 年，医学博士 Bernard Bihari 描述了低剂量纳曲酮（1.5-4.5 毫克纳曲酮）对人体免疫系统的影响。 他发现 HIV 感染者的内啡肽水平低于正常水平的百分之二十。 他开始寻找在不阻断其受体的情况下提高内啡肽水平的方法，并发现睡前服用 1.75-4.5 毫克纳曲酮（低剂量纳曲酮，LDN）可在夜间将内啡肽水平提高至 100% 至 300%。 Bihari 博士报告了 LDN 对多种疾病（例如癌症）的有益作用（例如 多发性骨髓瘤、淋巴瘤、霍奇金病、乳腺癌、胃肠道癌、非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌和子宫癌）、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病、白塞氏病、乳糜泻、慢性疲劳综合症、克罗恩病、肺气肿、纤维肌痛、艾滋病毒/艾滋病、肠易激综合症、帕金森病、类天疱疮、牛皮癣、多发性硬化症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎和韦格纳肉芽肿病。 尽管有这些轶事说法，但没有已发表的研究证明 LDN 在任何疾病状态下的功效。

由于其低成本和易于管理以及功效的轶事报道，LDN 在患者和医生中获得了广泛的支持。 有一些关于 LDN 对减少复发和残疾的有益影响的引人注目的报告，并且一般接受 LDN 治疗的患者报告在幸福感、疲劳感以及肠、膀胱和性功能方面有所改善。

MS 中涉及的免疫机制和 LDN 的作用 β-内啡肽是一种阿片肽，由中枢神经系统（弓状核）和免疫系统（淋巴细胞、胸腺细胞、单核细胞和脾细胞）的细胞合成。 这种肽在 MS 患者的外周血单核细胞 (PBMC) 中浓度降低，最低浓度与疾病的进行性形式有关。 此外，在干扰素 β 治疗期间和临床复发后发现 β-内啡肽浓度增加。 在 MS 动物模型中，实验性自身免疫性脑炎、β-内啡肽阻断会加重残疾。

MS 的损伤可能是少突胶质细胞凋亡和小胶质细胞激活的结果，而不是神经炎症过程。 激活的小胶质细胞会分泌促炎因子和神经毒性因子（一氧化氮和过氧亚硝酸盐），这些因子可能导致神经变性。 理论上，抑制小胶质细胞对 MS 具有保护作用。 Naltrexone 能够减少神经胶质细胞培养物中的小胶质细胞细胞因子 (IL-1β) 和一氧化氮。 如果纳曲酮对 MS 有益，则可能的作用机制是通过降低小胶质细胞一氧化氮合酶活性，从而减少过氧亚硝酸盐的产生。 过氧亚硝酸盐被认为可以抑制谷氨酸转运蛋白，从而增加谷氨酸的突触浓度，从而导致兴奋性神经毒性。