大剂量环磷酰胺治疗硬皮病
用于治疗系统性硬化症（硬皮病）的大剂量环磷酰胺
系统性硬化症（硬皮病）在临床表现、表现方式和病程方面差异很大。 这种慢性自身免疫性疾病的自然病程从良性到致命不等。 根据皮肤受累程度，患者分为局限性和弥漫性硬皮病。 患有局限性疾病（例如 C.R.E.S.T. 综合征）的患者通常病情较轻且存活率正常。 然而，患有弥漫性皮肤硬皮病的患者通常患有严重的多系统疾病，这种疾病不仅会在情感上和身体上造成破坏，而且与 60-70% 的五年生存率和 40-50% 的 10 年生存率相关。 尚无疗法证明可有效治疗硬皮病。 治疗硬皮病的策略包括尝试使用干扰胶原代谢的药物来预防纤维化，尝试通过免疫抑制来改变疾病过程，以及尝试通过血管活性药物来改变疾病。 高剂量皮质类固醇和其他免疫抑制药物（例如 苯丁酸氮芥、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢菌素）以常规剂量使用尚未证明具有疗效，但已显示出对疾病的炎症特征有一定益处（例如 关节炎、肌炎、纤维化肺泡炎）。
同种异体和自体骨髓移植 (BMT) 均已显示可改变并在某些情况下逆转多种自身免疫性疾病动物模型。 这促使许多研究人员提出使用外周血干细胞移植 (PBSCT) 治疗包括硬皮病在内的自身免疫性疾病。 不幸的是，这种方法有在免疫清除准备方案后注入未经处理的自身反应性淋巴细胞克隆的风险。 我们之前已经证明，不含 BMT 的高剂量环磷酰胺可以诱导另一种自身免疫性疾病严重再生障碍性贫血的持久和完全缓解。 高剂量环磷酰胺的最新数据表明，它可以诱导其他自身免疫性血液病的完全缓解。 本研究的目的是确定高剂量环磷酰胺是否可以诱导危及生命的硬皮病患者的持久缓解，并确定高剂量环磷酰胺对高危硬皮病患者的毒性。
研究概览
详细说明
学习规划
该研究是一项开放标签的单中心试验，在没有干细胞拯救的情况下单次暴露于高剂量环磷酰胺。 每位患者都由同一位医生进行随访，以消除观察者间的皮肤评分差异。 基线测量包括全面的实验室研究，包括全血细胞计数和分类、综合代谢组、尿液培养分析、定量免疫球蛋白、乙型肝炎核心和表面抗原抗体以及丙型肝炎、人类免疫缺陷、疱疹、水痘、Epstein-Barr 抗体病毒；快速血浆反应素测试、胸部 X 光或高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 肺部扫描、肺功能测试、心电图和回声或多门采集 (MUGA) 扫描。
主要临床疗效终点是改良的 Rodnan 皮肤评分 (mRSS)。 24 在随访的任何时间点，mRSS 持续改善 25% 被认为具有临床意义和成功的结果。 25 次要结果测量包括健康评估问卷-残疾指数 (HAQ-DI) 和医生总体评估 (PGA) 确定通过一个从 0 到 100 的视觉模拟量表。 预测肺体积百分比的值参考了 NHANES/Hanikson 等人26，肺部一氧化碳扩散能力 (DLCO) 参考了 Knudson 等人27 疾病持续时间定义为从第一个与硬皮病相关的非雷诺氏症状到进入研究的时间。
治疗方案
连续四天（总共 200 mg/kg）通过 Hickman 导管每天静脉注射环磷酰胺 (50 mg/kg) 超过 1 小时。 环磷酰胺的剂量基于大都会生命表确定的理想体重。 28 29 如果患者的实际体重低于理想体重，则使用实际体重计算环磷酰胺的剂量。 在环磷酰胺给药前 30 分钟和环磷酰胺给药后 3、6 和 8 小时静脉注射美司钠 (10 mg/kg) 以预防出血性膀胱炎。 在每次环磷酰胺给药前 1 小时静脉注射昂丹司琼 (32 mg)。 最后一次环磷酰胺给药后 6 天，所有患者均接受粒细胞集落刺激因子（5 µg/kg/天）治疗，直至连续两天中性粒细胞计数为 1×109/l。 预防性抗生素支持，包括氟康唑（400 毫克/天）、诺氟沙星（400 毫克/天）和伐昔洛韦（500 毫克，每天两次，如果存在单纯疱疹抗体），从最后一次给药后的第二天开始给予环磷酰胺并持续至中性粒细胞计数超过0.5×109 / l。 给予氨苯砜（100 mg，每周 3 次，持续 6 个月）或甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑（80/400 mg，每周 3 次，持续 6 个月）用于卡氏肺囊虫预防。 给予浓缩红细胞（白细胞贫乏）输血以维持血细胞比容水平>25%。 血小板输注用于止血或维持血小板计数 >10×109/l，或两者兼而有之。 所有血液制品都经过辐照 (>2000 拉德) 以防止移植物抗宿主病。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 符合弥漫性皮肤硬皮病的既定诊断标准，并有中度严重器官损害的证据和活动性疾病的临床证据。
- 有活动性纤维化肺泡炎证据的弥漫性硬皮病患者，表现为用力肺活量或扩散能力较定义的正常值或基线测量值下降超过 10%。
- 患有严重变形的局限性硬皮病（全身性硬皮病、线状硬皮病、瘢痕疙瘩或大疱性硬皮病）的患者，威胁到他们在社会中正常运作的能力。
排除标准：
- 年龄在 18 岁以下和 70 岁以上
- 任何怀孕风险
- 心脏射血分数 < 45%
- 血清肌酐 > 3.0
- 临终前或垂死的患者
- 胆红素 > 2.0，转氨酶 > 2x 正常
- 用力肺活量 (FVC)、第 1 秒用力呼气容积 (FEV1)、(5/30/01) < 50% 预计值
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：IV 环磷酰胺 (50 mg/kg)
这是一项开放标记的单臂研究，通过 Hickman 导管连续四天（总共 200 mg/kg）每天静脉注射环磷酰胺 (50 mg/kg) 超过 1 小时。
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连续 4 天每天静脉注射环磷酰胺 (50 mg/kg)（总共 200 mg/kg），然后使用粒细胞集落刺激因子（5 µg/kg/天）
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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改良 Rodnan 皮肤评分的改善。
大体时间：0 至 24 个月
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改良的 Rodnan 皮肤评分是公认的硬皮病皮肤活动的临床量度。
研究者将使用改良的 Rodnan 皮肤评分通过对 17 个不同身体部位的简单触诊来评估皮肤增厚情况：手指、手、前臂、手臂、脚、腿和大腿（双侧）以及面部、胸部和腹部（单侧） ).
皮肤厚度以0-3的等级评估； 0代表正常皮肤，3代表严重增厚。
个人分数的总和可以在 0-51 之间； 0（正常）至 51（所有 17 个区域均严重增厚） 在研究的任何时间点，改良 Rodnan 皮肤评分改善 25% 将被视为显着。
在第 0、1、3、6、12 和 24 个月时评估改良 Rodnan 皮肤评分。
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0 至 24 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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HAQ-DI、PGA、FVC 和 DLCO 的变化
大体时间：0-24个月
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健康评估问卷-残疾指数 (HAQ-DI) 是一份包含 48 个项目的问卷，用于评估执行日常生活活动的能力、辅助设备的使用以及 6 个项目的疼痛严重程度模拟量表，从 0 厘米（无疼痛）到 14.3 厘米（非常痛）严重的疼痛）。
HAQ-DI 分数越低，残疾程度越低。
医生整体评估 (PGA) 是一种从 0 到 100 的视觉模拟量表，医生根据他们的观察对患者的疾病严重程度进行评分。
0 分表示没有疾病活动，100 分表示可能有最严重的疾病活动。
肺活量的用力肺活量 (FVC) 测量值和肺泡中氧气交换的扩散能力 (DLCO) 测量值（肺功能测试）。
预测的肺体积参考了 NHANES/Hanikson 等人，DLCO 预测来自 Knudson。
比较研究前后的百分比预测值。
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0-24个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Fredrick M Wigley, MD、Johns Hopkins University
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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