Wysokie dawki cyklofosfamidu w leczeniu twardziny skóry

Projekt badania

Badanie było otwartą, jednoośrodkową próbą pojedynczej ekspozycji na dużą dawkę cyklofosfamidu bez ratowania komórek macierzystych. Każdy pacjent był obserwowany przez tego samego lekarza w celu wyeliminowania różnic w ocenie skóry między obserwatorami. Pomiary wyjściowe obejmowały kompleksowe badania laboratoryjne, które obejmowały pełną morfologię krwi z różnicowaniem, kompleksowy panel metaboliczny, analizę moczu z posiewem, ilościowe immunoglobuliny, przeciwciała przeciwko antygenom rdzeniowym i powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B oraz przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, ludzkiemu niedoborowi odporności, opryszczce, ospie wietrznej, Epstein-Barr wirusy; szybki test reaginowy w osoczu, zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej lub tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości (HRCT) płuc, badanie czynności płuc, elektrokardiogram oraz skan echosondy lub wielobramkowej akwizycji (MUGA).

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności klinicznej była zmodyfikowana ocena skóry Rodnana (mRSS).24 Trwała poprawa o 25% w mRSS w dowolnym momencie obserwacji została uznana za klinicznie ważną i pomyślny wynik.25 Drugorzędowe wskaźniki wyniku obejmowały kwestionariusz oceny stanu zdrowia – wskaźnik niepełnosprawności (HAQ-DI) oraz ogólną ocenę lekarza (PGA) określoną wizualnej skali analogowej w skali od 0 do 100. Wartości procentowej przewidywanej objętości płuc pochodzą z NHANES/Hanikson i wsp.26, a zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO) z Knudson i wsp.27 Czas trwania choroby zdefiniowano jako czas od pierwszego objawu nie-Raynauda związanego z twardziną do włączenia do badania.

Protokół leczenia

Cyklofosfamid (50 mg/kg) podawano dożylnie przez 1 godzinę dziennie przez cztery kolejne dni (łącznie 200 mg/kg) przez cewnik Hickmana. Dawkę cyklofosfamidu ustalono na podstawie idealnej masy ciała określonej w tabelach Metropolitan Life.28 29 Jeśli rzeczywista masa ciała pacjenta była mniejsza niż idealna masa ciała, rzeczywistą masę ciała wykorzystano do obliczenia dawki cyklofosfamidu. Mesnę dożylną (10 mg/kg) podawano 30 minut przed podaniem cyklofosfamidu, a następnie 3, 6 i 8 godzin po podaniu cyklofosfamidu w profilaktyce krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego. Dożylnie ondansetron (32 mg) podawano 1 godzinę przed każdą dawką cyklofosfamidu. Sześć dni po ostatniej dawce cyklofosfamidu wszyscy pacjenci otrzymywali czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (5 µg/kg/dobę), aż liczba neutrofili wyniosła 1×109/l przez dwa kolejne dni. Profilaktyczne wsparcie antybiotykowe, składające się z flukonazolu (400 mg/dobę), norfloksacyny (400 mg/dobę) i walacyklowiru (500 mg 2 razy na dobę, jeśli obecne były przeciwciała przeciwko wirusowi opryszczki zwykłej), podawano począwszy od dnia po ostatniej dawce cyklofosfamidem i kontynuować do momentu, gdy liczba neutrofilów przekroczy 0,5×109/l. W profilaktyce Pneumocystis carinii podawano dapson (100 mg 3 razy w tygodniu przez 6 miesięcy) lub trimetoprim-sulfametoksazol (80/400 mg 3 razy w tygodniu przez 6 miesięcy). Transfuzje koncentratu krwinek czerwonych (ubogich w leukocyty) podawano w celu utrzymania poziomu hematokrytu >25%. Transfuzje płytek krwi wykonywano w przypadku krwawienia lub w celu utrzymania liczby płytek krwi >10 x 109/l lub w obu przypadkach. Wszystkie produkty krwiopochodne napromieniowano (>2000 rad), aby zapobiec chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi.