Nagy dózisú ciklofoszfamid a szkleroderma kezelésére
Nagy dózisú ciklofoszfamid a szisztémás szklerózis (szkleroderma) kezelésére
A szisztémás szklerózis (szkleroderma) klinikai megnyilvánulásait, megjelenési módját és lefolyását tekintve nagyon eltérő. Ennek a krónikus autoimmun betegségnek a természetes története a jóindulatútól a végzetesig terjed. A betegeket korlátozott és diffúz sclerodermákba sorolják a bőr érintettsége alapján. A korlátozott betegségben szenvedő betegek (pl. C.R.E.S.T. szindróma) általában enyhe betegséggel és normális túléléssel rendelkeznek. A diffúz bőrsclerodermában szenvedő betegek azonban gyakran súlyos, többrendszerű betegségben szenvednek, amely nemcsak érzelmileg és fizikailag pusztító, hanem 60-70%-os ötéves és 40-50%-os 10 éves túléléssel jár. Egyetlen terápia sem bizonyult hatékonynak a szkleroderma kezelésében. A scleroderma kezelésének stratégiája magában foglalta a fibrózis megelőzésére irányuló kísérleteket olyan gyógyszerekkel, amelyek zavarják a kollagén metabolizmusát, a betegség folyamatának immunszuppresszióval történő módosítására irányuló kísérleteket, valamint a betegség vazoaktív gyógyszerekkel történő megváltoztatására tett kísérleteket. Nagy dózisú kortikoszteroidok és egyéb immunszuppresszív szerek (pl. a klórambucil, 5-fluorouracil, metotrexát, ciklofoszfamid, ciklosporin) hagyományos adagokban nem bizonyultak gyógyító hatásúnak, de bizonyos előnyöket mutattak a betegség gyulladásos jellemzőire (pl. ízületi gyulladás, myositis, fibrózisos alveolitis).
Mind az allogén, mind az autológ csontvelő-transzplantáció (BMT) bizonyítottan módosítja és bizonyos esetekben visszafordítja az autoimmun betegségek számos állatmodelljét. Ez sok kutatót arra késztetett, hogy javasolja a perifériás vér őssejt-transzplantációjának (PBSCT) alkalmazását az autoimmun betegségek, köztük a scleroderma kezelésére. Sajnos ez a megközelítés azt kockáztatja, hogy az immunoablatív preparatív kezelés után kezeletlen autoreaktív limfocita klónokat infundálnak. Korábban kimutattuk, hogy a nagy dózisú ciklofoszfamid BMT nélkül tartós és teljes remissziót indukálhat egy másik autoimmun betegségben, a súlyos aplasztikus anémiában. A nagy dózisú ciklofoszfamiddal kapcsolatos legújabb adatok azt mutatják, hogy teljes remissziót indukálhat más autoimmun hematológiai rendellenességekben. Ennek a vizsgálatnak a célja annak meghatározása, hogy a nagy dózisú ciklofoszfamid tartós remissziót indukálhat-e életveszélyes betegségben szenvedő sclerodermás betegeknél, valamint a nagy dózisú ciklofoszfamid toxicitásának meghatározása nagy kockázatú sclerodermás betegeknél.
A tanulmány áttekintése
Részletes leírás
Dizájnt tanulni
A vizsgálat egy nyílt elrendezésű, egyetlen helyszínen végzett kísérlet volt, amelyben egyszeri expozíciót végeztek nagy dózisú ciklofoszfamiddal, őssejt-mentés nélkül. Minden beteget ugyanaz az orvos követett nyomon, hogy kiküszöbölje a megfigyelők közötti bőrpontszám eltéréseket. Az alapszintű mérések átfogó laboratóriumi vizsgálatokat tartalmaztak, amelyek teljes vérképet és differenciált, átfogó metabolikus panelt, vizelet tenyésztéssel, kvantitatív immunglobulinokat, hepatitis B mag- és felszíni antigének elleni antitesteket és hepatitis C elleni antitesteket, humán immunhiány, herpesz, varicella, Epstein-Barr elleni antitesteket tartalmaztak. vírusok; gyors plazma-reagin teszt, mellkasröntgen vagy nagy felbontású komputertomográfiás (HRCT) tüdővizsgálat, tüdőfunkciós vizsgálat, elektrokardiogram és echo vagy multigated felvétel (MUGA) vizsgálat.
Az elsődleges klinikai hatékonyság végpontja a módosított Rodnan bőrpontszám (mRSS) volt.24 Az mRSS 25%-os tartós javulása a követés bármely pontján klinikailag fontosnak és sikeres kimenetelnek számított.25 A másodlagos kimenetelű mérések közé tartozott az Egészségügyi Kérdőíves Fogyatékossági Index (HAQ-DI) és az orvos globális értékelése (PGA). vizuális analóg skálán egy 0-tól 100-ig terjedő skálán. A százalékos előrejelzett tüdőtérfogat értékeket NHANES/Hanikson és munkatársai26, a tüdő szén-monoxid-diffundáló képességét (DLCO) pedig Knudson és munkatársai27 hivatkozták. A betegség időtartamát a szklerodermával kapcsolatos első nem Raynaud-tünet megjelenésétől a vizsgálatba való belépésig eltelt időként határozták meg.
Kezelési protokoll
Ciklofoszfamidot (50 mg/kg) intravénásan adtunk be naponta 1 órán keresztül, négy egymást követő napon keresztül (összesen 200 mg/kg) Hickman katéteren keresztül. A ciklofoszfamid adagját a Metropolitan Life táblázatok által meghatározott ideális testsúly alapján határozták meg.28 29 Ha a páciens tényleges súlya kisebb volt az ideális testsúlynál, a tényleges testtömeg alapján számítottuk ki a ciklofoszfamid dózist. Intravénás mesnát (10 mg/kg) adtunk be 30 perccel a ciklofoszfamid előtt, majd 3, 6 és 8 órával a ciklofoszfamid beadása után a vérzéses cystitis megelőzésére. Intravénás ondanszetront (32 mg) adtunk be 1 órával minden ciklofoszfamid adag előtt. Hat nappal az utolsó ciklofoszfamid adag beadása után minden beteg kapott granulocita telep-stimuláló faktort (5 µg/ttkg/nap), amíg a neutrofilszám 1×109/l lett két egymást követő napon. Profilaktikus antibiotikum-támogatás, amely flukonazolból (400 mg/nap), norfloxacinból (400 mg/nap) és valaciklovirból (naponta kétszer 500 mg, ha a herpes simplex elleni antitestek voltak jelen), az utolsó adag utáni naptól kezdődően került beadásra. ciklofoszfamiddal és addig folytatva, amíg a neutrofilszám meg nem haladta a 0,5×109/l-t. Dapsont (hetente háromszor 100 mg 6 hónapig) vagy trimetoprim-szulfametoxazolt (80/400 mg hetente háromszor 6 hónapig) alkalmaztak a Pneumocystis carinii profilaxisára. Csomagolt vörösvérsejt (leukocitaszegény) transzfúziót adtunk a hematokrit szint 25% feletti fenntartására. Thrombocyta transzfúziót adtak vérzésre vagy a 10×109/l feletti vérlemezkeszám fenntartására, vagy mindkettőre. Minden vérkészítményt besugároztak (>2000 rad), hogy megelőzzük a graft versus host betegséget.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 3. fázis
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Megfelel a diffúz bőrscleroderma diagnózisának megállapított kritériumainak, és mérsékelten súlyos szervi károsodásra és aktív betegség klinikai bizonyítékára utal.
- Diffúz sclerodermában szenvedő betegek, akiknél aktív fibrózisos alveolitisre utaló jelek mutatkoznak, amelyek vagy a kényszerített vitálkapacitás vagy a diffúziós kapacitás több mint 10%-os csökkenésében nyilvánulnak meg a meghatározott normál értékekhez vagy a kiindulási mérésekhez képest.
- Súlyos deformációjú, lokalizált sclerodermában (generalizált morphea, liner morphea, keloid vagy bullous scleroderma) szenvedő betegek, amelyek veszélyeztetik a társadalomban való normális működési képességüket.
Kizárási kritériumok:
- 18 év alatti és 70 év feletti életkor
- Bármilyen terhességi kockázat
- A szív ejekciós frakciója < 45%
- A szérum kreatinin > 3,0
- Olyan betegek, akik preterminálisak vagy haldoklók
- Bilirubin > 2,0, transzaminázok > 2x normál
- Kényszerített vitálkapacitás (FVC), kényszerített kilégzési térfogat 1 másodperc alatt (FEV1), (01.05.30.) < 50% előrejelzett
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: IV ciklofoszfamid (50 mg/kg)
Ez egy nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálat ciklofoszfamiddal (50 mg/kg) intravénásan, naponta 1 órán keresztül, négy egymást követő napon keresztül (összesen 200 mg/kg) Hickman katéteren keresztül.
|
Ciklofoszfamid (50 mg/ttkg) intravénásan naponta 4 egymást követő napon (összesen 200 mg/kg), majd granulocita telep-stimuláló faktor (5 µg/kg/nap)
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Javulás a módosított Rodnan bőrpontszámban.
Időkeret: 0 és 24 hónap között
|
A módosított Rodnan bőrpontszám a scleroderma bőraktivitás elfogadott klinikai mérőszáma.
A vizsgáló a módosított Rodnan bőrpontszám segítségével egyszerű tapintással értékeli a bőr megvastagodását 17 különböző testterületen: ujjak, kezek, alkarok, karok, lábfejek, lábak és combok (kétoldali), valamint arc, mellkas és has (egyenként). ).
A bőr vastagságát 0-3-ig terjedő skálán értékelik; A 0 a normál bőrt, a 3 pedig a súlyos megvastagodást jelenti.
Az egyéni pontszámok összege 0-tól 51-ig terjedhet; 0 (normál) – 51 (súlyos megvastagodás mind a 17 területen) A módosított Rodnan Skin pontszám 25%-os javulása a vizsgálat bármely időpontjában szignifikánsnak minősül.
A módosított Rodnan bőrpontszámot a 0., 1., 3., 6., 12. és 24. hónapban értékelték.
|
0 és 24 hónap között
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Változás a HAQ-DI-ben, PGA-ban, FVC-ben és DLCO-ban
Időkeret: 0-24 hónap
|
Az Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) egy 48 tételből álló kérdőív, amely felméri a mindennapi tevékenységek végzésére való képességet, a segédeszközök használatát, valamint egy 6 tételes analóg skálát a fájdalom súlyosságáról 0 cm-től (nincs fájdalom) 14,3 cm-ig (nagyon). erőteljes fájdalom).
Minél alacsonyabb a HAQ-DI pontszám, annál kisebb a fogyatékosság.
Az orvos globális értékelése (PGA), amely egy 0-tól 100-ig terjedő vizuális analóg skála, amelyen az orvos megfigyelései alapján értékeli a beteg betegségének súlyosságát.
A 0-s pontszám a betegség aktivitásának hiányát jelenti, a 100 pedig a lehetséges legrosszabb betegségaktivitást.
Az erőltetett életkapacitás (FVC) a tüdőkapacitás és a diffúziós kapacitás (DLCO) méri az oxigéncserét az alveolusokban (tüdőfunkciós vizsgálat).
A megjósolt tüdőtérfogatokat az NHANES/Hanikson és munkatársai, a DLCO jóslatait pedig a Knudson szolgáltatta.
A vizsgálat előtti és utáni százalékos előrejelzett értékeket összehasonlítottuk.
|
0-24 hónap
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Fredrick M Wigley, MD, Johns Hopkins University
Publikációk és hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
- Bőrbetegségek
- Kötőszöveti betegségek
- Szkleroderma, szisztémás
- Scleroderma, diffúz
- Scleroderma, lokalizált
- A gyógyszerek élettani hatásai
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Reumaellenes szerek
- Antineoplasztikus szerek
- Immunszuppresszív szerek
- Immunológiai tényezők
- Daganatellenes szerek, alkilező
- Alkilező szerek
- Mieloablatív agonisták
- Ciklofoszfamid
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 00-11-17-02
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .