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Hochdosiertes Cyclophosphamid zur Behandlung von Sklerodermie

15. Mai 2017 aktualisiert von: Fredrick M. Wigley, Johns Hopkins University

Hochdosiertes Cyclophosphamid zur Behandlung von systemischer Sklerose (Sklerodermie)

Systemische Sklerose (Sklerodermie) variiert stark in klinischen Manifestationen, Art der Präsentation und Verlauf. Der natürliche Verlauf dieser chronischen Autoimmunerkrankung reicht von gutartig bis tödlich. Die Patienten werden in begrenzte und diffuse Sklerodermie eingeteilt, definiert durch den Grad der Hautbeteiligung. Patienten mit eingeschränkter Erkrankung (z. B. C.R.E.S.T.-Syndrom) haben im Allgemeinen eine leichte Erkrankung und ein normales Überleben. Patienten mit diffuser kutaner Sklerodermie haben jedoch häufig eine schwere Multisystemerkrankung, die nicht nur emotional und körperlich verheerend ist, sondern mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 60-70 % und einer 10-Jahres-Überlebensrate von 40-50 % verbunden ist. Keine Therapien haben sich bei der Behandlung von Sklerodermie als wirksam erwiesen. Strategien zur Behandlung von Sklerodermie umfassten Versuche, Fibrose mit Arzneimitteln zu verhindern, die in den Kollagenstoffwechsel eingreifen, Versuche, den Krankheitsprozess durch Immunsuppression zu modifizieren, und Versuche, die Krankheit durch vasoaktive Arzneimittel zu verändern. Hohe Dosis von Kortikosteroiden und anderen immunsuppressiven Arzneimitteln (z. Chlorambucil, 5-Fluorouracil, Methotrexat, Cyclophosphamid, Cyclosporin) in konventionellen Dosierungen haben sich nicht als heilend erwiesen, haben aber einen gewissen Nutzen für entzündliche Merkmale der Krankheit gezeigt (z. Arthritis, Myositis, fibrosierende Alveolitis).

Sowohl die allogene als auch die autologe Knochenmarktransplantation (BMT) hat gezeigt, dass sie eine Vielzahl von Tiermodellen von Autoimmunerkrankungen modifiziert und in einigen Fällen umkehrt. Dies hat viele Forscher dazu veranlasst, die Transplantation peripherer Blutstammzellen (PBSCT) zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, einschließlich Sklerodermie, vorzuschlagen. Unglücklicherweise riskiert dieser Ansatz die Infusion von unbehandelten autoreaktiven Lymphozytenklonen nach dem immunablativen präparativen Regime. Wir haben zuvor gezeigt, dass hochdosiertes Cyclophosphamid ohne BMT bei einer anderen Autoimmunerkrankung, der schweren aplastischen Anämie, dauerhafte und vollständige Remissionen induzieren kann. Jüngste Daten mit hochdosiertem Cyclophosphamid zeigen, dass es bei anderen hämatologischen Autoimmunerkrankungen vollständige Remissionen induzieren kann. Das Ziel dieser Studie ist es, festzustellen, ob hochdosiertes Cyclophosphamid bei Sklerodermiepatienten mit lebensbedrohlicher Erkrankung eine dauerhafte Remission induzieren kann, und die Toxizität von hochdosiertem Cyclophosphamid bei Sklerodermiepatienten mit hohem Risiko zu bestimmen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Studiendesign

Bei der Studie handelte es sich um eine unverblindete Single-Site-Studie mit einer einmaligen Exposition gegenüber hochdosiertem Cyclophosphamid ohne Stammzellenrettung. Jeder Patient wurde von demselben Arzt nachuntersucht, um Schwankungen der Hautwerte zwischen Beobachtern zu eliminieren. Baseline-Messungen umfassten umfassende Laborstudien, die ein vollständiges Blutbild mit Differential, umfassendes Stoffwechselpanel, Urinanalyse mit Kultur, quantitative Immunglobuline, Antikörper gegen Hepatitis B-Kern- und Oberflächenantigene und Antikörper gegen Hepatitis C, menschliche Immunschwäche, Herpes, Windpocken, Epstein-Barr umfassten Viren; Plasma-Reagin-Schnelltest, Röntgen-Thorax oder hochauflösender Computertomographie (HRCT)-Scan der Lunge, Lungenfunktionstest, Elektrokardiogramm und Echo- oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan.

Der primäre klinische Wirksamkeitsendpunkt war der modifizierte Rodnan-Haut-Score (mRSS).24 Eine anhaltende Verbesserung des mRSS um 25 % zu jedem Zeitpunkt der Nachsorge wurde als klinisch bedeutsam und als erfolgreiches Ergebnis angesehen.25 Zu den sekundären Ergebnismessungen gehörten der Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) und die globale Beurteilung des Arztes (PGA). durch eine visuelle Analogskala auf einer Skala von 0 bis 100. Werte für die prozentualen vorhergesagten Lungenvolumina wurden von NHANES/Hanikson et al.26 und für die Diffusionskapazität der Lungen für Kohlenmonoxid (DLCO) von Knudson et al.27 referenziert Die Krankheitsdauer wurde als die Zeit vom ersten Nicht-Raynaud-Symptom im Zusammenhang mit Sklerodermie bis zum Studieneintritt definiert.

Behandlungsprotokoll

Cyclophosphamid (50 mg/kg) wurde intravenös über 1 Stunde täglich an vier aufeinanderfolgenden Tagen (insgesamt 200 mg/kg) durch einen Hickman-Katheter verabreicht. Die Dosis von Cyclophosphamid basierte auf dem idealen Körpergewicht, wie es durch die Metropolitan Life-Tabellen bestimmt wurde.28 29 Wenn das tatsächliche Körpergewicht des Patienten unter dem idealen Körpergewicht lag, wurde das tatsächliche Körpergewicht zur Berechnung der Cyclophosphamid-Dosis verwendet. Intravenöses Mesna (10 mg/kg) wurde 30 Minuten vor Cyclophosphamid und dann 3, 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung von Cyclophosphamid zur Prophylaxe gegen hämorrhagische Zystitis verabreicht. Ondansetron (32 mg) wurde 1 Stunde vor jeder Dosis von Cyclophosphamid intravenös verabreicht. Sechs Tage nach der letzten Cyclophosphamid-Dosis erhielten alle Patienten Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (5 µg/kg/Tag), bis die Neutrophilenzahl an zwei aufeinanderfolgenden Tagen 1 × 109/l betrug. Eine prophylaktische antibiotische Unterstützung, bestehend aus Fluconazol (400 mg/Tag), Norfloxacin (400 mg/Tag) und Valaciclovir (500 mg zweimal täglich, wenn Antikörper gegen Herpes simplex vorhanden waren), wurde beginnend am Tag nach der letzten Dosis verabreicht Cyclophosphamid und fortgesetzt, bis die Neutrophilenzahl 0,5 x 109/l übersteigt. Dapson (100 mg dreimal wöchentlich für 6 Monate) oder Trimethoprim-Sulfamethoxazol (80/400 mg dreimal wöchentlich für 6 Monate) wurde zur Pneumocystis-carinii-Prophylaxe verabreicht. Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen (leukozytenarm) wurden verabreicht, um einen Hämatokritwert von > 25 % aufrechtzuerhalten. Thrombozytentransfusionen wurden bei Blutungen oder zur Aufrechterhaltung einer Thrombozytenzahl > 10 × 109/l oder beidem verabreicht. Alle Blutprodukte wurden bestrahlt (>2000 rad), um eine Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit zu verhindern.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

6

Phase

  • Phase 3

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 70 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Sie erfüllen die etablierten Kriterien für die Diagnose einer diffusen kutanen Sklerodermie und haben Hinweise auf mittelschwere Organschäden und klinische Hinweise auf eine aktive Erkrankung.
  • Patienten mit diffuser Sklerodermie, die Anzeichen einer aktiven fibrosierenden Alveolitis aufweisen, die sich entweder durch einen Rückgang der forcierten Vitalkapazität oder der Diffusionskapazität um mehr als 10 % von den definierten Normalwerten oder von Ausgangsmessungen manifestiert.
  • Patienten mit schwerer deformierender lokalisierter Sklerodermie (generalisierte Morphea, Liner-Morphea, Keloid oder bullöse Sklerodermie), die ihre Fähigkeit bedroht, normal in der Gesellschaft zu funktionieren.

Ausschlusskriterien:

  • Alter unter 18 Jahren und über 70 Jahren
  • Jedes Risiko einer Schwangerschaft
  • Herzauswurffraktion von < 45 %
  • Serumkreatinin > 3,0
  • Patienten, die präterminal oder moribund sind
  • Bilirubin > 2,0, Transaminasen > 2x normal
  • Forcierte Vitalkapazität (FVC), forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1), (30.05.01) < 50 % vorhergesagt

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: IV Cyclophosphamid (50 mg/kg)
Dies ist eine offene einarmige Studie mit Cyclophosphamid (50 mg/kg), das intravenös über 1 Stunde täglich an vier aufeinanderfolgenden Tagen (insgesamt 200 mg/kg) durch einen Hickman-Katheter verabreicht wurde.
Arzneimittel: IV Cyclophosphamid
Cyclophosphamid (50 mg/kg) täglich intravenös an 4 aufeinanderfolgenden Tagen (insgesamt 200 mg/kg), gefolgt von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (5 µg/kg/Tag)
Andere Namen:
  • Cytoxan, Neosar

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Verbesserung des Modified Rodnan Skin Score.
Zeitfenster: 0 bis 24 Monate
Der modifizierte Rodnan-Haut-Score ist das anerkannte klinische Maß der Sklerodermie-Hautaktivität. Der Untersucher beurteilt die Verdickung der Haut anhand des modifizierten Rodnan-Haut-Scores durch einfaches Abtasten an 17 verschiedenen Körperbereichen: Finger, Hände, Unterarme, Arme, Füße, Beine und Oberschenkel (beidseitig) sowie Gesicht, Brust und Bauch (einzeln ). Die Hautdicke wird auf einer Skala von 0–3 bewertet; 0 steht für normale Haut und 3 für starke Verdickung. Die Summe der Einzelnoten kann zwischen 0 und 51 liegen; 0 (normal) bis 51 (starke Verdickung in allen 17 Bereichen) Eine Verbesserung des modifizierten Rodnan Skin Score um 25 % wird zu jedem Zeitpunkt der Studie als signifikant angesehen. Der modifizierte Rodnan Skin Score wurde nach 0, 1, 3, 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet.
0 bis 24 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung in HAQ-DI, PGA, FVC und DLCO
Zeitfenster: 0-24 Monate
Der Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) ist ein 48-Punkte-Fragebogen, der die Fähigkeit zur Durchführung von Aktivitäten des täglichen Lebens, die Verwendung von Hilfsmitteln und eine 6-Punkte-Analogskala der Schmerzstärke von 0 cm (keine Schmerzen) bis 14,3 cm (sehr) bewertet starke Schmerzen). Je niedriger der HAQ-DI-Score, desto geringer die Behinderung. Das Doctor Global Assessment (PGA), eine visuelle Analogskala von 0 bis 100, auf der der Arzt den Schweregrad der Erkrankung des Patienten basierend auf seinen Beobachtungen bewertet. Ein Wert von 0 bedeutet keine Krankheitsaktivität und 100 ist die schlechtestmögliche Krankheitsaktivität. Die forcierte Vitalkapazität (FVC) misst die Lungenkapazität und die Diffusionskapazität (DLCO) misst den Sauerstoffaustausch in den Alveolen (Lungenfunktionstest). Die vorhergesagten Lungenvolumina wurden von NHANES/Hanikson et al. und für DLCO-Vorhersagen von Knudson referenziert. Die vorhergesagten Prozentwerte vor und nach der Studie wurden verglichen.
0-24 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Johns Hopkins University

Ermittler

  • Hauptermittler: Fredrick M Wigley, MD, Johns Hopkins University

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Februar 2001

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Juli 2008

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2010

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

13. Juli 2007

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

13. Juli 2007

Zuerst gepostet (Schätzen)

17. Juli 2007

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

14. Juni 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

15. Mai 2017

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 00-11-17-02

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