Ciclofosfamide ad alto dosaggio per il trattamento della sclerodermia

Progettazione dello studio

Lo studio era uno studio in aperto, in un unico sito, di una singola esposizione a ciclofosfamide ad alte dosi senza salvataggio di cellule staminali. Ogni paziente è stato seguito dallo stesso medico per eliminare la variazione del punteggio cutaneo tra osservatori. Le misurazioni di base includevano studi di laboratorio completi che includevano emocromo con differenziale, pannello metabolico completo, analisi delle urine con coltura, immunoglobuline quantitative, anticorpi contro l'epatite B core e antigeni di superficie e anticorpi contro epatite C, immunodeficienza umana, herpes, varicella, Epstein-Barr virus; test rapido della reazione plasmatica, radiografia del torace o tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) dei polmoni, test di funzionalità polmonare, elettrocardiogramma ed ecografia o scansione con acquisizione multigated (MUGA).

L'end point clinico primario di efficacia era il Rodnan skin score modificato (mRSS).24 Un miglioramento sostenuto del 25% nel mRSS in qualsiasi momento del follow-up è stato considerato clinicamente importante e un esito positivo.25 Le misure di esito secondarie includevano l'Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) e la valutazione globale del medico (PGA) determinata da una scala analogica visiva su una scala da 0 a 100. I valori per la percentuale dei volumi polmonari previsti sono stati citati da NHANES/Hanikson et al.26 e per la capacità di diffusione dei polmoni per il monossido di carbonio (DLCO) da Knudson et al.27 La durata della malattia è stata definita come il tempo trascorso dal primo sintomo non di Raynaud correlato alla sclerodermia all'ingresso nello studio.

Protocollo di trattamento

La ciclofosfamide (50 mg/kg) è stata somministrata per via endovenosa per 1 ora al giorno per quattro giorni consecutivi (200 mg/kg in totale) attraverso un catetere di Hickman. La dose di ciclofosfamide era basata sul peso corporeo ideale come determinato dalle tabelle Metropolitan Life.28 29 Se il peso effettivo del paziente era inferiore al peso corporeo ideale, il peso corporeo effettivo è stato utilizzato per calcolare la dose di ciclofosfamide. Il mesna endovenoso (10 mg/kg) è stato somministrato 30 minuti prima della ciclofosfamide e poi 3, 6 e 8 ore dopo la somministrazione della ciclofosfamide per la profilassi contro la cistite emorragica. Ondansetrone per via endovenosa (32 mg) è stato somministrato 1 ora prima di ciascuna dose di ciclofosfamide. Sei giorni dopo l'ultima dose di ciclofosfamide, tutti i pazienti hanno ricevuto il fattore stimolante le colonie di granulociti (5 µg/kg/die) fino a quando la conta dei neutrofili è stata di 1×109/l per due giorni consecutivi. Il supporto antibiotico profilattico, costituito da fluconazolo (400 mg/die), norfloxacina (400 mg/die) e valaciclovir (500 mg due volte al giorno, se erano presenti anticorpi contro l'herpes simplex), è stato somministrato a partire dal giorno successivo all'ultima dose di ciclofosfamide e continuando fino a quando la conta dei neutrofili superava 0,5×109/l. Per la profilassi da Pneumocystis carinii è stato somministrato dapsone (100 mg tre volte a settimana per 6 mesi) o trimetoprim-sulfametossazolo (80/400 mg tre volte a settimana per 6 mesi). Sono state somministrate trasfusioni di globuli rossi concentrati (poveri di leucociti) per mantenere un livello di ematocrito >25%. Le trasfusioni di piastrine sono state somministrate per sanguinamento o per mantenere una conta piastrinica > 10×109/l, o entrambi. Tutti i prodotti sanguigni sono stati irradiati (>2000 rad) per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite.