Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Hoge dosis cyclofosfamide voor de behandeling van sclerodermie

15 mei 2017 bijgewerkt door: Fredrick M. Wigley, Johns Hopkins University

Hoge dosis cyclofosfamide voor de behandeling van systemische sclerose (sclerodermie)

Systemische sclerose (sclerodermie) varieert sterk in klinische manifestaties, wijze van presentatie en beloop. Het natuurlijke beloop van deze chronische auto-immuunziekte varieert van goedaardig tot dodelijk. Patiënten worden geclassificeerd in beperkte en diffuse sclerodermie, gedefinieerd door de mate van huidbetrokkenheid. Patiënten met een beperkte ziekte (bijv. het C.R.E.S.T.-syndroom) hebben over het algemeen een milde ziekte en een normale overleving. Patiënten met diffuse cutane sclerodermie hebben echter vaak een ernstige multisysteemaandoening die niet alleen emotioneel en fysiek verwoestend is, maar die gepaard gaat met een overleving van 60-70% na vijf jaar en een overleving van 40-50% na tien jaar. Geen enkele therapie is effectief gebleken bij de behandeling van sclerodermie. De strategie om sclerodermie te behandelen omvatte pogingen om fibrose te voorkomen met geneesmiddelen die het collageenmetabolisme verstoren, pogingen om het ziekteproces te wijzigen door immunosuppressie en pogingen om de ziekte te veranderen door vasoactieve geneesmiddelen. Hoge doses corticosteroïden en andere immunosuppressiva (bijv. chloorambucil, 5-fluorouracil, methotrexaat, cyclofosfamide, cyclosporine) gebruikt in conventionele doses zijn niet bewezen genezend, maar hebben enig voordeel aangetoond voor inflammatoire kenmerken van de ziekte (bijv. artritis, myositis, fibroserende alveolitis).

Van zowel allogene als autologe beenmergtransplantatie (BMT) is aangetoond dat het een verscheidenheid aan diermodellen van auto-immuunziekten kan wijzigen en in sommige gevallen ongedaan kan maken. Dit heeft veel onderzoekers ertoe aangezet om het gebruik van perifere bloedstamceltransplantatie (PBSCT) voor te stellen voor de behandeling van auto-immuunziekten, waaronder sclerodermie. Helaas brengt deze benadering het risico met zich mee dat onbehandelde autoreactieve lymfocytenklonen worden toegediend na het immunoablatieve preparatieve regime. We hebben eerder aangetoond dat een hoge dosis cyclofosfamide zonder BMT duurzame en volledige remissies kan veroorzaken bij een andere auto-immuunziekte, ernstige aplastische anemie. Recente gegevens met hoge doses cyclofosfamide tonen aan dat het volledige remissies kan veroorzaken bij andere auto-immuun hematologische aandoeningen. Het doel van deze studie is om te bepalen of een hoge dosis cyclofosfamide een duurzame remissie kan induceren bij sclerodermiepatiënten met een levensbedreigende ziekte, en om de toxiciteit van een hoge dosis cyclofosfamide te bepalen bij patiënten met een hoog risico op sclerodermie.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Studie ontwerp

De studie was een open-label, single-site trial van een enkele blootstelling aan een hoge dosis cyclofosfamide zonder stamcelredding. Elke patiënt werd gevolgd door dezelfde arts om verschillen in de huidscore tussen waarnemers te elimineren. Basislijnmetingen omvatten uitgebreide laboratoriumonderzoeken waaronder volledig bloedbeeld met differentieel, uitgebreid metabolisch panel, urine-analyse met kweek, kwantitatieve immunoglobulinen, antilichamen tegen hepatitis B-kern- en oppervlakte-antigenen en antilichamen tegen hepatitis C, humane immunodeficiëntie, herpes, waterpokken, Epstein-Barr virussen; snelle plasmareagin-test, thoraxfoto of hoge resolutie computertomografie (HRCT) scan van de longen, longfunctietesten, elektrocardiogram en echo of multigated acquisitie (MUGA) scan.

Het primaire eindpunt voor klinische werkzaamheid was de gemodificeerde Rodnan-huidscore (mRSS).24 Een aanhoudende verbetering van 25% in de mRSS op enig moment in de follow-up werd als klinisch belangrijk en een succesvol resultaat beschouwd.25 Secundaire uitkomstmaten waren onder meer de Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) en de door de arts vastgestelde globale beoordeling (PGA). door een visuele analoge schaal op een schaal van 0 tot 100. Waarden voor het percentage voorspelde longvolumes waren afkomstig van NHANES/Hanikson et al.26 en voor de diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO) van Knudson et al.27 De ziekteduur werd gedefinieerd als de tijd vanaf het eerste niet-Raynaud-symptoom dat verband houdt met sclerodermie tot aan het begin van de studie.

Behandelprotocol

Cyclofosfamide (50 mg/kg) werd intraveneus toegediend gedurende 1 uur per dag gedurende vier opeenvolgende dagen (200 mg/kg totaal) via een Hickman-katheter. De dosis cyclofosfamide is gebaseerd op het ideale lichaamsgewicht zoals bepaald aan de hand van de Metropolitan Life-tabellen.28 29 Als het werkelijke gewicht van de patiënt lager was dan het ideale lichaamsgewicht, werd het werkelijke lichaamsgewicht gebruikt om de dosis cyclofosfamide te berekenen. Intraveneus mesna (10 mg/kg) werd 30 minuten voor cyclofosfamide toegediend en vervolgens 3, 6 en 8 uur nadat cyclofosfamide was toegediend voor profylaxe tegen hemorragische cystitis. Intraveneus ondansetron (32 mg) werd 1 uur vóór elke dosis cyclofosfamide toegediend. Zes dagen na de laatste dosis cyclofosfamide kregen alle patiënten gedurende twee opeenvolgende dagen granulocyt-koloniestimulerende factor (5 µg/kg/dag) tot het aantal neutrofielen 1 x 109/l bedroeg. Profylactische antibiotische ondersteuning, bestaande uit fluconazol (400 mg/dag), norfloxacine (400 mg/dag) en valaciclovir (500 mg tweemaal daags, indien antilichamen tegen herpes simplex aanwezig waren), werd gegeven vanaf de dag na de laatste dosis van cyclofosfamide en doorgaan tot het aantal neutrofielen hoger was dan 0,5 x 109/l. Dapson (100 mg driemaal per week gedurende 6 maanden) of trimethoprim-sulfamethoxazol (80/400 mg driemaal per week gedurende 6 maanden) werd toegediend voor Pneumocystis carinii profylaxe. Verpakte rode bloedceltransfusies (leukocytenarm) werden toegediend om een ​​hematocrietwaarde >25% te behouden. Bloedplaatjestransfusies werden gegeven voor bloedingen of om het aantal bloedplaatjes >10×109/l te behouden, of beide. Alle bloedproducten werden bestraald (>2000 rad) om graft-versus-hostziekte te voorkomen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

6

Fase

  • Fase 3

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 70 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Voldoen aan vastgestelde criteria voor een diagnose van diffuse cutane sclerodermie en bewijs hebben van matig ernstige orgaanschade en klinisch bewijs van actieve ziekte.
  • Patiënten met diffuse sclerodermie die tekenen hebben van actieve fibroserende alveolitis die zich manifesteert door ofwel een afname van meer dan 10% in de geforceerde vitale capaciteit of de diffusiecapaciteit van de gedefinieerde normale waarden of van basislijnmetingen.
  • Patiënten met ernstig misvormende gelokaliseerde sclerodermie (gegeneraliseerde morphea, liner morphea, keloïde of bulleuze sclerodermie) die hun vermogen om normaal te functioneren in de samenleving bedreigt.

Uitsluitingscriteria:

  • Leeftijd jonger dan 18 jaar en ouder dan 70 jaar
  • Elk risico op zwangerschap
  • Cardiale ejectiefractie van < 45%
  • Serumcreatinine > 3,0
  • Patiënten die preterminaal of stervend zijn
  • Bilirubine > 2,0, transaminasen > 2x normaal
  • Geforceerde vitale capaciteit (FVC), geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1), (5/30/01) < 50% voorspeld

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: IV Cyclofosfamide (50 mg/kg)
Dit is een open-label eenarmig onderzoek met cyclofosfamide (50 mg/kg) intraveneus toegediend gedurende 1 uur per dag gedurende vier opeenvolgende dagen (200 mg/kg totaal) via een Hickman-katheter.
Geneesmiddel: IV Cyclofosfamide
Cyclofosfamide (50 mg/kg) intraveneus dagelijks gedurende 4 opeenvolgende dagen (totaal 200 mg/kg) gevolgd door granulocyt-koloniestimulerende factor (5 µg/kg/dag)
Andere namen:
  • Cytoxan, Neosar

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verbetering van de aangepaste Rodnan-huidscore.
Tijdsspanne: 0 tot 24 maanden
De gemodificeerde Rodnan-huidscore is de geaccepteerde klinische maatstaf voor sclerodermie-huidactiviteit. De onderzoeker beoordeelt de verdikking van de huid met behulp van de gemodificeerde Rodnan-huidscore door middel van eenvoudige palpatie op 17 verschillende lichaamsdelen: vingers, handen, onderarmen, armen, voeten, benen en dijen (bilateraal) en gezicht, borst en buik (afzonderlijk ). De huiddikte wordt beoordeeld op een schaal van 0-3; 0 staat voor een normale huid en 3 voor ernstige verdikking. De som van de individuele scores kan variëren van 0-51; 0 (normaal) tot 51 (ernstige verdikking in alle 17 gebieden) Een verbetering van 25% in de gewijzigde Rodnan Skin-score zal op elk moment in het onderzoek als significant worden beschouwd. Modified Rodnan Skin Score werd geëvalueerd op maand 0,1,3,6,12 en 24 maanden.
0 tot 24 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Verandering in de HAQ-DI, PGA, FVC en DLCO
Tijdsspanne: 0-24 maanden
De Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) een vragenlijst met 48 items die het vermogen beoordeelt om dagelijkse activiteiten uit te voeren, het gebruik van hulpmiddelen en een analoge schaal van 6 items voor de ernst van de pijn van 0 cm (geen pijn) tot 14,3 cm (zeer ernstige pijn). Hoe lager de HAQ-DI-score, hoe minder de handicap. De globale beoordeling door de arts (PGA), een visuele analoge schaal van 0 tot 100 waarop de arts de ernst van de ziekte van de patiënt beoordeelt op basis van zijn waarnemingen. Een score van 0 is geen ziekteactiviteit en 100 is de slechtst mogelijke ziekteactiviteit. De Forced Vital Capacity (FVC)-meting van de longcapaciteit en de diffusiecapaciteit (DLCO)-metingen van de zuurstofuitwisseling in de longblaasjes (longfunctietesten). De voorspelde longvolumes waren afkomstig van NHANES/Hanikson et al en de DLCO-voorspellingen waren afkomstig van Knudson. Percentage voorspelde waarden voor en na het onderzoek werden vergeleken.
0-24 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Johns Hopkins University

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Fredrick M Wigley, MD, Johns Hopkins University

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 februari 2001

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 juli 2008

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 mei 2010

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

13 juli 2007

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

13 juli 2007

Eerst geplaatst (Schatting)

17 juli 2007

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

14 juni 2017

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

15 mei 2017

Laatst geverifieerd

1 mei 2017

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 00-11-17-02

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Sclerodermie

Klinische onderzoeken op IV Cyclofosfamide

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Uruguay

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

Abonneren