Ciclofosfamida em alta dose para tratamento de esclerodermia

Design de estudo

O estudo foi um estudo aberto, em um único local, de uma única exposição a altas doses de ciclofosfamida sem resgate de células-tronco. Cada paciente foi acompanhado pelo mesmo médico para eliminar a variação do escore cutâneo interobservador. As medições de linha de base incluíram estudos laboratoriais abrangentes que incluíram hemograma completo com diferencial, painel metabólico abrangente, análise de urina com cultura, imunoglobulinas quantitativas, anticorpos para antígenos centrais e de superfície da hepatite B e anticorpos para hepatite C, imunodeficiência humana, herpes, varicela, Epstein-Barr vírus; teste rápido de reagina plasmática, radiografia de tórax ou tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) dos pulmões, teste de função pulmonar, eletrocardiograma e eco ou varredura de aquisição multigatada (MUGA).

O desfecho primário de eficácia clínica foi o escore de pele de Rodnan modificado (mRSS).24 Uma melhora sustentada de 25% no mRSS em qualquer ponto do acompanhamento foi considerada clinicamente importante e um resultado bem-sucedido.25 As medidas de resultados secundários incluíram o Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ-DI) e a avaliação global do médico (PGA) determinada por uma escala analógica visual em uma escala de 0 a 100. Os valores para a porcentagem de volumes pulmonares previstos foram referenciados de NHANES/Hanikson et al.26 e para a capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO) de Knudson et al.27 A duração da doença foi definida como o tempo desde o primeiro sintoma não-Raynaud relacionado à esclerodermia até a entrada no estudo.

Protocolo de tratamento

A ciclofosfamida (50 mg/kg) foi administrada por via intravenosa durante 1 hora diariamente durante quatro dias consecutivos (200 mg/kg no total) através de um cateter de Hickman. A dose de ciclofosfamida foi baseada no peso corporal ideal conforme determinado pelas tabelas Metropolitan Life.28 29 Se o peso real do paciente fosse menor que o peso corporal ideal, o peso corporal real era usado para calcular a dose de ciclofosfamida. Mesna intravenosa (10 mg/kg) foi administrada 30 minutos antes da ciclofosfamida e, em seguida, 3, 6 e 8 horas após a administração da ciclofosfamida para profilaxia contra a cistite hemorrágica. Ondansetron (32 mg) intravenoso foi administrado 1 hora antes de cada dose de ciclofosfamida. Seis dias após a última dose de ciclofosfamida, todos os pacientes receberam fator estimulador de colônia de granulócitos (5 µg/kg/dia) até contagem de neutrófilos de 1×109/l por dois dias consecutivos. O suporte antibiótico profilático, consistindo de fluconazol (400 mg/dia), norfloxacina (400 mg/dia) e valaciclovir (500 mg duas vezes ao dia, se anticorpos para herpes simples estivessem presentes), foi administrado a partir do dia seguinte à última dose de ciclofosfamida e continuando até que a contagem de neutrófilos exceda 0,5×109/l. Dapsona (100 mg três vezes por semana durante 6 meses) ou trimetoprim-sulfametoxazol (80/400 mg três vezes por semana durante 6 meses) foi administrado para profilaxia contra Pneumocystis carinii. Transfusões de concentrado de hemácias (pobres em leucócitos) foram administradas para manter um nível de hematócrito > 25%. As transfusões de plaquetas foram dadas para sangramento ou para manter uma contagem de plaquetas >10×109/l, ou ambos. Todos os hemoderivados foram irradiados (>2.000 rad) para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro.