Obinutuzumab 在 B 淋巴细胞抗原 (CD20+) 恶性疾病 (GAUGUIN) 患者中的剂量递增研究
2016年8月18日 更新者：Hoffmann-La Roche
一项开放标签、多中心、非随机、剂量递增的 I/II 期研究，包括随机 II 期部分，旨在研究 RO5072759 作为单一疗法治疗 CD20+ 恶性疾病患者的安全性和耐受性。
该研究第一阶段的主要目标是研究在患有 CD20+（肿瘤浸润性淋巴细胞性）恶性疾病（包括 B 细胞慢性淋巴细胞性白血病）的参与者中，逐步增加静脉内 (IV) 剂量的 obinutuzumab 作为单一疗法的安全性和耐受性(CLL) 和非霍奇金淋巴瘤 (NHL)。 该研究的 II 期部分的主要目的是研究一剂 obinutuzumab 在复发/难治性 CLL 和 NHL 参与者中的疗效和安全性，即惰性 (iNHL) 或侵袭性 (aNHL)。
这是 I 期的开放标签剂量递增研究和 II 期的开放标签研究，但 iNHL 和 aNHL 中的两种剂量是随机的（相同开放标签治疗的高剂量或低剂量）。 CLL 未随机化，因为仅使用一个剂量水平。
研究者认为有反应并可能从再次治疗中获得额外益处的参与者可能会被纳入再治疗期。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
134
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 成年患者，>=18 岁；
- 仅限第 1 期：CD20+ 恶性疾病（B 细胞淋巴瘤或 B-CLL）；
- 仅限第 2 期：复发或难治性惰性 NHL、复发或难治性侵袭性 NHL 或复发或难治性 B-CLL
- 具有研究者确定的临床治疗指征
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 2
- 预期寿命 >12 周
排除标准：
- 研究开始后 6 个月内之前使用过任何研究性抗体疗法或其他药物；
- 之前使用过任何抗癌疫苗；
- 入组后 4 周内曾接受过标准抗淋巴瘤/白血病治疗或放射治疗；
- 进入研究后 8 周内曾使用过 MabThera（利妥昔单抗）；
- 在进入研究前 3 个月接受过放射免疫治疗；
- 中枢神经系统 (CNS) 淋巴瘤。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：第一阶段，NHL
该 NHL 组的参与者通过静脉输注 obinutuzumab 接受了 50 至 2000 mg 的多次递增剂量。
|
Obinutuzumab 在单剂量玻璃小瓶中作为冻干粉提供。
其他名称：
|
|
实验性的：第一阶段，CLL
该 CLL 组的参与者通过静脉输注 obinutuzumab 接受了 400 至 2000 mg 的多次递增剂量。
|
Obinutuzumab 在单剂量玻璃小瓶中作为冻干粉提供。
其他名称：
|
|
实验性的：400/400 毫克 - II 期，iNHL
该 iNHL 组的参与者在第 1 周期的第 1 天和第 8 天接受了 obinutuzumab 400 mg 的静脉输注，在第 2-8 个周期的第 1 天接受了 obinutuzumab 400 mg 的静脉输注，最多 8 个周期和 9 次输注。
每个周期为21天。
|
Obinutuzumab 在单剂量玻璃小瓶中作为冻干粉提供。
其他名称：
|
|
实验性的：1600/800 毫克 - II 期，iNHL
该 iNHL 组的参与者在第 1 周期的第 1 天和第 8 天接受了 obinutuzumab 1600 mg 的静脉输注，在第 2-8 个周期的第 1 天接受了 obinutuzumab 800 mg 的静脉输注，最多 8 个周期和 9 次输注。
每个周期为21天。
|
Obinutuzumab 在单剂量玻璃小瓶中作为冻干粉提供。
其他名称：
|
|
实验性的：400/400 mg - II 期，aNHL
该 aNHL 组的参与者在第 1 周期的第 1 天和第 8 天接受了 obinutuzumab 400 mg 的静脉输注，在第 2-8 个周期的第 1 天接受了 obinutuzumab 400 mg 的静脉输注，最多 8 个周期和 9 次输注。
每个周期为21天。
|
Obinutuzumab 在单剂量玻璃小瓶中作为冻干粉提供。
其他名称：
|
|
实验性的：1600/800 mg - II 期，aNHL
该 aNHL 组的参与者在第 1 周期的第 1 天和第 8 天接受了 obinutuzumab 1600 mg 的静脉输注，在第 2-8 个周期的第 1 天接受了 obinutuzumab 800 mg 的静脉输注，最多 8 个周期和 9 次输注。
每个周期为21天。
|
Obinutuzumab 在单剂量玻璃小瓶中作为冻干粉提供。
其他名称：
|
|
实验性的：1000/1000 毫克 - II 期，CLL
该 CLL 组的参与者在第 1 周期的第 1、8 和 15 天接受了 obinutuzumab 1000 mg 的静脉输注，在第 2-8 周期的第 1 天接受了 obinutuzumab 1000 mg 的静脉输注，最多 8 个周期和 10 次输注。
每个周期为21天。
|
Obinutuzumab 在单剂量玻璃小瓶中作为冻干粉提供。
其他名称：
|
|
实验性的：退出的参与者
应研究者的要求，允许通过静脉输注 obinutuzumab 再次接受治疗的可能受益于复治的参与者。
|
Obinutuzumab 在单剂量玻璃小瓶中作为冻干粉提供。
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
在研究的第一阶段经历剂量限制毒性的参与者的百分比
大体时间：基线至最后一次输注 obinutuzumab 后 28 天（最多 6 个月）
|
剂量限制性毒性被定义为在每次给予 obinutuzumab 的前 28 天内发生的 obinutuzumab 相关不良事件，但 B 细胞耗竭和淋巴细胞减少除外，它们是 obinutuzumab 治疗的预期结果。
|
基线至最后一次输注 obinutuzumab 后 28 天（最多 6 个月）
|
|
在研究的第二阶段获得最佳总体反应的参与者的百分比
大体时间：截止日期：2012年3月31日（3年4个月内）
|
最佳总体反应 (BOR) 定义为具有完全反应 (CR) 或部分反应 (PR) 的参与者百分比
|
截止日期：2012年3月31日（3年4个月内）
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
研究第二阶段完全缓解 (CR/CRu/CRi) 的参与者百分比
大体时间：截止日期：2012年3月31日（3年4个月内）
|
完全缓解定义为所有疾病证据 (NHL) 和症状消失；生化异常 (NHL) 正常化；淋巴结和结节肿块退化至正常大小；最大直径乘积之和 (SPD) 中节点的减少；脾脏和/或肝脏体积缩小，不可触及，并且与淋巴瘤 (CLL) 相关的结节消失。
完全/未确认 (CRu) 反应包括具有以下一项或多项的 NHL 患者：1) 最大横径大于 1.5 cm 的残余淋巴结肿块在 SPD 中消退超过 75%； 2) 不确定的骨髓（聚集体的数量或大小增加，无细胞学或结构异型性）。
仅在 CLL 患者中测量了不完全骨髓恢复 (CRi) 的完全缓解。
|
截止日期：2012年3月31日（3年4个月内）
|
|
研究第二阶段部分反应 (PR) 的参与者百分比
大体时间：截止日期：2012年3月31日（3年4个月内）
|
PR 定义为 6 个最大淋巴结或淋巴结肿块的 SPD 降低 >=50%；其他淋巴结、肝脏或脾脏的大小没有增加；脾脏和肝结节的 SPD 消退 >=50%，或者对于单个结节，长轴消退（仅限 CLL）；并且没有新的疾病部位。
|
截止日期：2012年3月31日（3年4个月内）
|
|
研究 II 期的无进展生存期 (PFS)
大体时间：到研究 II 期随访期结束时（3 年零 4 个月内）
|
PFS 定义为从治疗开始到疾病进展 (PD) 或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准。
对于非霍奇金淋巴瘤参与者，PD 定义为对于具有部分反应或无反应或外观的参与者，任何先前确定的异常淋巴结的最大直径 (SPD) 乘积总和从最低点增加 >= 50%治疗期间或治疗结束时的任何新病变。
对于慢性淋巴细胞白血病参与者，PD 定义为：(1) 任何先前受累淋巴结或单个受累淋巴结的 SPD 或其他病变（例如，脾脏或肝脏）的大小从最低点增加 >= 50%结节）；短轴 < 1.0 cm 的淋巴结必须增加 >= 50%，并且在最长轴上达到 1.5×1.5 cm 或 > 1.5 cm 的大小。
(2) 在短轴上出现任何 > 1 cm 的新病灶。
(4) 正电子发射断层扫描 (PET) 阳性并经组织学确认的新位点。
|
到研究 II 期随访期结束时（3 年零 4 个月内）
|
|
研究 II 期疾病类型的反应持续时间
大体时间：到研究 II 期随访期结束时（3 年零 4 个月内）
|
完全反应的持续时间定义为从第一次完全或部分反应到疾病进展 (PD) 或死亡（以先发生者为准）的时间。
对于非霍奇金淋巴瘤参与者，PD 定义为对于具有部分反应或无反应或外观的参与者，任何先前确定的异常淋巴结的最大直径 (SPD) 乘积总和从最低点增加 >= 50%治疗期间或治疗结束时的任何新病变。
对于慢性淋巴细胞白血病参与者，PD 定义为：(1) 任何先前受累淋巴结或单个受累淋巴结的 SPD 或其他病变（例如，脾脏或肝脏）的大小从最低点增加 >= 50%结节）；短轴 < 1.0 cm 的淋巴结必须增加 >= 50%，并且在最长轴上达到 1.5×1.5 cm 或 > 1.5 cm 的大小。
(2) 在短轴上出现任何 > 1 cm 的新病灶。
(4) 经组织学确认为 PET 阳性的新位点。
|
到研究 II 期随访期结束时（3 年零 4 个月内）
|
|
研究第二阶段无事件生存 (EFS) 的参与者
大体时间：到研究 II 期随访期结束时（3 年零 4 个月内）
|
EFS 定义为从治疗开始到疾病进展/复发、死亡的时间，或者在提前退出治疗期的情况下，最后一次给药的（结束）日期，以先到者为准。
|
到研究 II 期随访期结束时（3 年零 4 个月内）
|
|
药效学：研究 II 期治疗结束时外周 B 细胞耗尽后恢复的参与者
大体时间：到第二阶段结束时（3年4个月内）
|
B 细胞耗竭以两种方式定义：定义 1 - 低于 5% 基线水平和定义 2 - 低于 0.04 x 109/L。
B 细胞恢复以两种方式定义：定义 1 - 恢复到基线水平的至少 50% 和定义 2 - 恢复到至少 0.08 x 109/L。
|
到第二阶段结束时（3年4个月内）
|
|
有反应的撤退参与者的百分比
大体时间：截止日期：2013年11月25日（4年零2个月内）
|
应研究者的要求，允许可能从再治疗中获益的患者再次接受治疗。
|
截止日期：2013年11月25日（4年零2个月内）
|
|
NHL 参与者中 Obinutuzumab 的最大血浆浓度 (Cmax)
大体时间：在第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 8 天和第 8 周期（超过 168 天）
|
NHL 参与者递增剂量后的 Obinutuzumab 血清药代动力学 (PK) 参数。
|
在第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 8 天和第 8 周期（超过 168 天）
|
|
研究 I 期第 1 周期第 1 天给予的 Obinutuzumab 浓度-时间曲线下面积
大体时间：第 1 周期的第 1 天
|
在第 1 周期的第 1 天（输注前、输注结束、输注后 3-6 小时）采集血样。使用非线性混合效应模型（使用 NONMEM 软件）分析混合样本的剂量-浓度- obinutuzumab 的时间数据。
|
第 1 周期的第 1 天
|
其他结果措施
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
|
CLL患者中Obinutuzumab的最大血浆浓度(Cmax)
大体时间：在第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 8 天和第 8 周期（超过 168 天）
|
在第 1 周期第 1 天、第 1 周期第 8 天和第 8 周期（超过 168 天）
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Gibiansky E, Gibiansky L, Buchheit V, Frey N, Brewster M, Fingerle-Rowson G, Jamois C. Pharmacokinetics, exposure, efficacy and safety of obinutuzumab in rituximab-refractory follicular lymphoma patients in the GADOLIN phase III study. Br J Clin Pharmacol. 2019 Sep;85(9):1935-1945. doi: 10.1111/bcp.13974. Epub 2019 Jul 12.
- Cartron G, Hourcade-Potelleret F, Morschhauser F, Salles G, Wenger M, Truppel-Hartmann A, Carlile DJ. Rationale for optimal obinutuzumab/GA101 dosing regimen in B-cell non-Hodgkin lymphoma. Haematologica. 2016 Feb;101(2):226-34. doi: 10.3324/haematol.2015.133421. Epub 2015 Dec 11.
- Cartron G, de Guibert S, Dilhuydy MS, Morschhauser F, Leblond V, Dupuis J, Mahe B, Bouabdallah R, Lei G, Wenger M, Wassner-Fritsch E, Hallek M. Obinutuzumab (GA101) in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: final data from the phase 1/2 GAUGUIN study. Blood. 2014 Oct 2;124(14):2196-202. doi: 10.1182/blood-2014-07-586610. Epub 2014 Aug 20.
- Morschhauser FA, Cartron G, Thieblemont C, Solal-Celigny P, Haioun C, Bouabdallah R, Feugier P, Bouabdallah K, Asikanius E, Lei G, Wenger M, Wassner-Fritsch E, Salles GA. Obinutuzumab (GA101) monotherapy in relapsed/refractory diffuse large b-cell lymphoma or mantle-cell lymphoma: results from the phase II GAUGUIN study. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2912-9. doi: 10.1200/JCO.2012.46.9585. Epub 2013 Jul 8.
- Salles GA, Morschhauser F, Solal-Celigny P, Thieblemont C, Lamy T, Tilly H, Gyan E, Lei G, Wenger M, Wassner-Fritsch E, Cartron G. Obinutuzumab (GA101) in patients with relapsed/refractory indolent non-Hodgkin lymphoma: results from the phase II GAUGUIN study. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2920-6. doi: 10.1200/JCO.2012.46.9718. Epub 2013 Jul 8.
- Salles G, Morschhauser F, Lamy T, Milpied N, Thieblemont C, Tilly H, Bieska G, Asikanius E, Carlile D, Birkett J, Pisa P, Cartron G. Phase 1 study results of the type II glycoengineered humanized anti-CD20 monoclonal antibody obinutuzumab (GA101) in B-cell lymphoma patients. Blood. 2012 May 31;119(22):5126-32. doi: 10.1182/blood-2012-01-404368. Epub 2012 Mar 19.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2007年9月1日
初级完成 (实际的)
2013年11月1日
研究完成 (实际的)
2013年11月1日
研究注册日期
首次提交
2007年8月16日
首先提交符合 QC 标准的
2007年8月16日
首次发布 (估计)
2007年8月17日
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
2016年10月11日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2016年8月18日
最后验证
2016年8月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.