使用 CEA(6D) VRP 疫苗治疗晚期或转移性 CEA 表达恶性肿瘤患者的 I/II 期研究 (CEA(6D)VRP)

CEA 是免疫治疗的一个有吸引力的靶抗原，因为它在几乎所有结直肠癌和胰腺癌中都过表达，并且在一些肺癌和乳腺癌以及甲状腺髓样癌等不常见的肿瘤中也表达，但在其他细胞中不表达机体除在胃肠道上皮低水平表达外[1]。 CEA 是人类 T 细胞介导的免疫反应的潜在靶标，这一点已通过以下观察得到证实：CEA 含有可以以 MHC 限制性方式被 T 细胞识别的表位 [2-11]。 具体而言，支持识别与 MHC 分子 HLA-A2、A3 和 A24 结合的 CEA 表位的人细胞溶解性 T 细胞 (CTL) 的存在。 大多数情况下，这些 T 细胞是通过体外培养产生的，使用抗原呈递细胞用感兴趣的表位脉冲以刺激外周血单核细胞。 此外，在用 CEA 乳胶珠、CEA 蛋白脉冲塑料贴壁外周血单核细胞或用 CEA RNA 致敏的 DC 刺激后，已经产生了 T 细胞系。 T 细胞也已从用编码 CEA 免疫原（下文讨论）的痘苗载体免疫的患者中产生。 使用基于高效液相色谱-质谱法的方法，已在原发性胃肠道肿瘤中鉴定出来自 CEA 的 HLA A2 呈递肽 [12]。 在 CEA 的 HLA A2 限制性表位中，9 个氨基酸序列 CAP-1 已显示可刺激来自用牛痘-CEA 免疫的癌症患者的 CTL。 Cap-1(6D) 是 CAP-1 的肽类似物。 其序列包括异位（非锚定位置）突变，导致氨基酸从 Asn 变为 Asp，以增强 T 细胞受体的识别，而与 HLA A2 的结合没有任何变化。 与未突变的 CAP-1 表位相比，Cap-1(6D) 已显示可将 CTL 的敏感性提高 100 至 1,000 倍 [3, 5, 13]。 CTL 线可以从健康志愿者的外周血单核细胞中通过对 Cap-1(6D) 肽而不是 CAP-1 肽的体外致敏来诱导。 这些细胞系可以裂解表达内源性 CEA 的人类肿瘤细胞。