ON 01910.Na 在骨髓增生异常患者中的安全性

骨髓增生异常综合征 (MDS) 和急性髓性白血病 (AML) 是一组异质性疾病，其临床表现和疾病严重程度差异很大。 通常患者是患有合并症的老年人。 AML 和 MDS 的特征是由于无效造血和骨髓形态发育不良或血液恶性肿瘤导致的不同程度的血细胞减少症（贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症）。

MDS 的治疗并不令人满意：化疗在控制白血病进展方面的作用有限；自体干细胞移植不会延长无复发生存期，干细胞移植在老年人中的耐受性很差。 一些 MDS 患者已被证明对从皮质类固醇到环孢菌素 (CsA) 和马抗胸腺细胞球蛋白 (h-ATG) 的多种免疫抑制剂有反应。 然而，总体反应率低于 30%，并且复发仍然是一个问题。 似乎很少有治疗能改变 MDS 的自然病程，但是，生长因子、地西他滨和来那度胺可改善血细胞减少，而 5-氮杂胞苷可减少输血需求，与支持治疗相比可改善生活质量。 此外，大多数 MDS 患者年龄较大，对积极治疗的耐受性较差。

一些 AML 患者可以通过化疗或异基因干细胞移植治愈。 然而，标准治疗方法对化疗难治的患者、老年患者和移植后复发的患者无效。

因此，MDS 和复发/难治性 AML 患者的管理仍然不能令人满意，需要靶向治疗。 其中一种研究药物 ON 01910.Na 是一种有效的细胞周期蛋白 D1 和有丝分裂抑制剂。 ON01910.Na 显示出针对广谱肿瘤细胞系的活性。 动物模型研究表明，在这些肿瘤中毒性很小，治疗指数很高。 此外，MDS 骨髓（特别是 8 三体）和具有 8 三体异常的 AML 患者（Sloand，未发表的数据）过度表达细胞周期蛋白 D1 的事实和体外研究表明，尽管抑制作用很小，但对细胞遗传学异常细胞和原始细胞具有活性正常造血功能的研究为其在选定的 MDS 或 AML 患者中的应用提供了基本原理。

因此，我们建议对 ON 01910.Na 在 MDS 和 8 三体难治性 AML 患者中进行非随机、试点、剂量递增的 I 期研究。

主要目的是确定 ON 01910.Na 在选定的 MDS 或 AML 患者中以递增剂量给药时的安全性（包括最大耐受剂量和/或给药方案）。 次要目标包括 ON 01910.Na 对 MDS 或 AML 细胞的细胞周期通路的血浆药代动力学和生物学效应，以及骨髓 RNA 分析以评估基因表达是否可以预测 MDS 受试者对 ON 01910.Na 的临床反应。

主要终点将是每个剂量水平的毒性特征。 次要终点将包括通过原始细胞和细胞遗传学改善评估疾病反应的早期证据。