Sikkerheden af ​​ON 01910.Na hos patienter med myelodysplasi

Myelodysplastiske syndromer (MDS) og akutte myelogene leukæmier (AML) er en gruppe af heterogene sygdomme med stor variation i klinisk præsentation og sygdommens sværhedsgrad. Typisk er patienterne ældre voksne med komorbiditet. AML og MDS er karakteriseret ved variable grader af cytopenier (anæmi, neutropeni, trombocytopeni) på grund af ineffektiv hæmatopoiese og dysplastisk knoglemarvsmorfologi eller hæmatologisk malignitet.

Behandling af MDS er utilfredsstillende: kemoterapi har en begrænset rolle i behandlingen af ​​leukæmiprogression; autolog stamcelletransplantation forlænger ikke tilbagefaldsfri overlevelse, og stamcelletransplantation tolereres dårligt hos ældre individer. Nogle MDS-patienter har vist sig at reagere på en lang række immunsuppressive midler lige fra kortikosteroider til cyclosporin (CsA) og heste-antithymocytglobulin (h-ATG). Den samlede svarprocent er dog mindre end 30 %, og tilbagefald er fortsat et problem. Få behandlinger ser ud til at ændre den naturlige historie af MDS, men vækstfaktorer, decitabin og lenalidomid kan forbedre cytopenier, og 5-azacytidin kan reducere transfusionsbehovet og forbedre livskvaliteten sammenlignet med understøttende behandling. Derudover er de fleste MDS-patienter ældre og tolererer aggressive behandlinger dårligt.

Nogle AML-patienter kan helbredes med kemoterapi eller ved allogen stamcelletransplantation. Standardbehandlingsmetoder er imidlertid ikke effektive for patienter, der bliver refraktære over for kemoterapi, ældre patienter og dem, der får tilbagefald efter transplantation.

Behandlingen af ​​MDS og recidiverende/refraktære AML-patienter er derfor fortsat utilfredsstillende, og målrettede behandlinger er nødvendige. Et sådant forsøgslægemiddel, ON 01910.Na, er en potent inhibitor af cyclin D1 og mitose. ON01910.Na viser aktivitet mod et bredt spektrum af tumorcellelinjer. Dyremodelundersøgelser viser ringe toksicitet med et højt terapeutisk indeks i disse tumorer. Desuden har det faktum, at MDS-knoglemarv (især trisomi 8) og patienter med AML med trisomi 8-abnormiteten (Sloand, upublicerede data) overudtrykker cyclin D1 og in vitro-undersøgelser påvist aktivitet mod cytogenetisk unormale celler og blaster på trods af minimal hæmning af normal hæmatopoiesis giver et rationale for dets anvendelse hos udvalgte patienter med MDS eller AML.

Vi foreslår derfor et ikke-randomiseret, pilot-, dosiseskalerende fase I-studie af ON 01910.Na i MDS og patienter med refraktær AML med trisomi 8.

Det primære formål er at bestemme sikkerheden (inklusive den maksimalt tolererede dosis og/eller doseringsregimen) af ON 01910.Na, når det administreres i eskalerende doser til udvalgte patienter med MDS eller AML. Sekundære mål omfatter plasmafarmakokinetik og biologiske effekter af ON 01910.Na på cellecyklusveje for MDS- eller AML-celler og knoglemarvs-RNA-analyse for at vurdere, om genekspression kan forudsige klinisk respons på ON 01910.Na hos personer med MDS.

Det primære endepunkt vil være toksicitetsprofilen ved hvert dosisniveau. Sekundære endepunkter vil omfatte evaluering af tidlige beviser for sygdomsrespons ved blast og cytogenetisk forbedring.