Sicurezza di ON 01910.Na in pazienti con mielodisplasia

Le sindromi mielodisplastiche (MDS) e le leucemie mieloidi acute (AML) sono un gruppo di malattie eterogenee con un'ampia variazione nella presentazione clinica e nella gravità della malattia. Tipicamente i pazienti sono anziani con comorbilità. LMA e MDS sono caratterizzate da gradi variabili di citopenie (anemia, neutropenia, trombocitopenia) dovute a emopoiesi inefficace e morfologia displasica del midollo osseo o malignità ematologica.

Il trattamento delle MDS è insoddisfacente: la chemioterapia ha un ruolo limitato nella gestione della progressione leucemica; il trapianto autologo di cellule staminali non prolunga la sopravvivenza libera da ricadute e il trapianto di cellule staminali è scarsamente tollerato negli individui più anziani. È stato dimostrato che alcuni pazienti affetti da SMD rispondono a un'ampia varietà di agenti immunosoppressori che vanno dai corticosteroidi alla ciclosporina (CsA) e alla globulina antitimocitica di cavallo (h-ATG). Tuttavia, il tasso di risposta complessivo è inferiore al 30% e la ricaduta continua a rappresentare un problema. Pochi trattamenti sembrano modificare la storia naturale delle MDS, tuttavia, i fattori di crescita, la decitabina e la lenalidomide possono migliorare le citopenie e la 5-azacitidina, possono ridurre il fabbisogno di trasfusioni e migliorare la qualità della vita rispetto alle cure di supporto. Inoltre, la maggior parte dei pazienti affetti da sindrome mielodisplastica sono anziani e tollerano male le terapie aggressive.

Alcuni pazienti con LMA possono essere curati con la chemioterapia o con il trapianto allogenico di cellule staminali. Tuttavia, gli approcci terapeutici standard non sono efficaci per i pazienti che diventano refrattari alla chemioterapia, i pazienti anziani e quelli che hanno una ricaduta dopo il trapianto.

La gestione dei pazienti affetti da SMD e LMA recidivante/refrattaria rimane pertanto insoddisfacente e sono necessarie terapie mirate. Uno di questi farmaci sperimentali, ON 01910.Na, è un potente inibitore della ciclina D1 e della mitosi. ON01910.Na mostra attività contro un ampio spettro di linee cellulari tumorali. Gli studi sui modelli animali mostrano poca tossicità con un alto indice terapeutico in questi tumori. Inoltre, il fatto che il midollo osseo MDS (in particolare la trisomia 8) e i pazienti con AML con l'anomalia della trisomia 8 (Sloand, dati non pubblicati) sovraesprimono la ciclina D1 e gli studi in vitro hanno dimostrato attività contro cellule e blasti citogeneticamente anormali nonostante l'inibizione minima dell'ematopoiesi normale fornisce un razionale per il suo utilizzo in pazienti selezionati con MDS o AML.

Proponiamo pertanto uno studio di fase I non randomizzato, pilota, con aumento della dose di ON 01910.Na in MDS e pazienti con LMA refrattaria con trisomia 8.

L'obiettivo primario è determinare la sicurezza (compresa la dose massima tollerata e/o il regime di dosaggio) di ON 01910.Na quando somministrato a dosi crescenti in pazienti selezionati con MDS o AML. Gli obiettivi secondari includono la farmacocinetica plasmatica e gli effetti biologici di ON 01910.Na sui percorsi del ciclo cellulare delle cellule MDS o AML e l'analisi dell'RNA del midollo osseo per valutare se l'espressione genica può prevedere la risposta clinica a ON 01910.Na in soggetti con MDS.

L'endpoint primario sarà il profilo di tossicità a ciascun livello di dose. Gli endpoint secondari includeranno la valutazione delle prove precoci di risposta alla malattia mediante esplosione e miglioramento citogenetico.