Bezpieczeństwo ON 01910.Na u pacjentów z mielodysplazją

Zespoły mielodysplastyczne (MDS) i ostre białaczki szpikowe (AML) to grupa heterogennych chorób o dużym zróżnicowaniu obrazu klinicznego i ciężkości choroby. Zazwyczaj pacjenci to osoby starsze z chorobami współistniejącymi. AML i MDS charakteryzują się różnym stopniem cytopenii (niedokrwistość, neutropenia, trombocytopenia) z powodu nieefektywnej hematopoezy i dysplastycznej morfologii szpiku kostnego lub nowotworu hematologicznego.

Leczenie MDS jest niezadowalające: chemioterapia odgrywa ograniczoną rolę w leczeniu progresji białaczki; autologiczny przeszczep komórek macierzystych nie przedłuża przeżycia wolnego od nawrotów, a przeszczep komórek macierzystych jest źle tolerowany przez osoby starsze. Wykazano, że niektórzy pacjenci z MDS reagują na szeroką gamę środków immunosupresyjnych, od kortykosteroidów po cyklosporynę (CsA) i końską globulinę antytymocytarną (h-ATG). Jednak ogólny wskaźnik odpowiedzi jest mniejszy niż 30%, a nawrót nadal stanowi problem. Wydaje się, że niewiele terapii zmienia naturalną historię MDS, jednak czynniki wzrostu, decytabina i lenalidomid mogą poprawić cytopenie, a 5-azacytydyna może zmniejszyć zapotrzebowanie na transfuzję i poprawić jakość życia w porównaniu z leczeniem podtrzymującym. Ponadto większość pacjentów z MDS jest starsza i źle toleruje agresywne terapie.

Niektórych pacjentów z AML można wyleczyć za pomocą chemioterapii lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Jednak standardowe metody leczenia nie są skuteczne w przypadku pacjentów, którzy stają się oporni na chemioterapię, pacjentów w podeszłym wieku i tych, u których dochodzi do nawrotu choroby po przeszczepie.

Postępowanie z pacjentami z MDS i pacjentami z nawrotem/oporną na leczenie AML pozostaje zatem niezadowalające i potrzebne są terapie celowane. Jeden z takich eksperymentalnych leków, ON 01910.Na, jest silnym inhibitorem cykliny D1 i mitozy. ON01910.Na wykazuje aktywność przeciwko szerokiemu spektrum linii komórek nowotworowych. Badania na modelach zwierzęcych wykazują niewielką toksyczność przy wysokim indeksie terapeutycznym w tych nowotworach. Ponadto fakt, że szpik kostny MDS (szczególnie trisomia 8) i pacjenci z AML z nieprawidłowością trisomii 8 (Sloand, dane niepublikowane) wykazują nadekspresję cykliny D1 i badania in vitro wykazały aktywność przeciwko cytogenetycznie nieprawidłowym komórkom i blastom pomimo minimalnego hamowania prawidłowej hematopoezy stanowi uzasadnienie jego stosowania u wybranych pacjentów z MDS lub AML.

Dlatego proponujemy nierandomizowane, pilotażowe badanie I fazy ze zwiększaniem dawki ON 01910.Na w MDS i u pacjentów z oporną na leczenie AML z trisomią 8.

Głównym celem jest określenie bezpieczeństwa (w tym maksymalnej tolerowanej dawki i/lub schematu dawkowania) ON 01910.Na podawanego w rosnących dawkach u wybranych pacjentów z MDS lub AML. Cele drugorzędne obejmują farmakokinetykę w osoczu i wpływ biologiczny ON 01910.Na na szlaki cyklu komórkowego komórek MDS lub AML oraz analizę RNA szpiku kostnego w celu oceny, czy ekspresja genów może przewidzieć odpowiedź kliniczną na ON 01910.Na u pacjentów z MDS.

Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie profil toksyczności dla każdego poziomu dawki. Drugorzędowe punkty końcowe będą obejmowały ocenę wczesnych dowodów na odpowiedź choroby poprzez poprawę blastyczną i cytogenetyczną.