Sikkerheten til ON 01910.Na hos pasienter med myelodysplasi

Myelodysplastiske syndromer (MDS) og akutte myelogene leukemier (AML) er en gruppe heterogene sykdommer med stor variasjon i klinisk presentasjon og sykdomsgrad. Vanligvis er pasienter eldre voksne med komorbiditet. AML og MDS er preget av varierende grader av cytopenier (anemi, nøytropeni, trombocytopeni) på grunn av ineffektiv hematopoiesis og dysplastisk benmargsmorfologi eller hematologisk malignitet.

Behandling av MDS er utilfredsstillende: kjemoterapi har en begrenset rolle i behandlingen av leukemiprogresjon; autolog stamcelletransplantasjon forlenger ikke tilbakefallsfri overlevelse og stamcelletransplantasjon tolereres dårlig hos eldre individer. Noen MDS-pasienter har vist seg å reagere på et bredt utvalg av immunsuppressive midler, alt fra kortikosteroider til cyklosporin (CsA) og hesteantitymocyttglobulin (h-ATG). Imidlertid er den totale svarprosenten mindre enn 30 % og tilbakefall fortsetter å være et problem. Få behandlinger ser ut til å endre den naturlige historien til MDS, men vekstfaktorer, decitabin og lenalidomid kan forbedre cytopenier, og 5-azacytidin, kan redusere transfusjonsbehovet og forbedre livskvaliteten sammenlignet med støttebehandling. I tillegg er de fleste MDS-pasienter eldre og tolererer aggressive terapier dårlig.

Noen AML-pasienter kan kureres med kjemoterapi eller ved allogen stamcelletransplantasjon. Standard behandlingstilnærminger er imidlertid ikke effektive for pasienter som blir refraktære overfor kjemoterapi, eldre pasienter og de som får tilbakefall etter transplantasjon.

Behandlingen av MDS og residiverende/refraktære AML-pasienter er derfor fortsatt utilfredsstillende og målrettet behandling er nødvendig. Et slikt undersøkelsesmiddel, ON 01910.Na, er en potent hemmer av cyclin D1 og mitose. ON01910.Na viser aktivitet mot et bredt spekter av tumorcellelinjer. Dyremodellstudier viser liten toksisitet med høy terapeutisk indeks i disse svulstene. I tillegg har det faktum at MDS-benmarg (spesielt trisomi 8) og pasienter med AML med trisomi 8-abnormitet (Sloand, upubliserte data) overuttrykker cyclin D1 og in vitro-studier vist aktivitet mot cytogenetisk unormale celler og blaster til tross for minimal inhibering av normal hematopoiesis gir en begrunnelse for bruken hos utvalgte pasienter med MDS eller AML.

Vi foreslår derfor en ikke-randomisert, pilot, doseeskalerende fase I-studie av ON 01910.Na i MDS og pasienter med refraktær AML med trisomi 8.

Hovedmålet er å bestemme sikkerheten (inkludert maksimal tolerert dose og/eller doseringsregime) av ON 01910.Na når det administreres i økende doser til utvalgte pasienter med MDS eller AML. Sekundære mål inkluderer plasmafarmakokinetikk og biologiske effekter av ON 01910.Na på cellesyklusveier til MDS- eller AML-celler, og benmargs-RNA-analyse for å vurdere om genuttrykk kan forutsi klinisk respons på ON 01910.Na hos personer med MDS.

Det primære endepunktet vil være toksisitetsprofilen ved hvert dosenivå. Sekundære endepunkter vil inkludere evaluering av tidlig bevis på sykdomsrespons ved blast og cytogenetisk forbedring.