Säkerheten för ON 01910.Na hos patienter med myelodysplasi

Myelodysplastiska syndrom (MDS) och akuta myelogena leukemier (AML) är en grupp heterogena sjukdomar med stor variation i klinisk presentation och sjukdomens svårighetsgrad. Typiskt är patienterna äldre vuxna med samsjuklighet. AML och MDS kännetecknas av varierande grader av cytopenier (anemi, neutropeni, trombocytopeni) på grund av ineffektiv hematopoiesis och dysplastisk benmärgsmorfologi eller hematologisk malignitet.

Behandling av MDS är otillfredsställande: kemoterapi har en begränsad roll i behandlingen av leukemiprogression; autolog stamcellstransplantation förlänger inte återfallsfri överlevnad och stamcellstransplantation tolereras dåligt hos äldre individer. Vissa MDS-patienter har visat sig svara på en mängd olika immunsuppressiva medel, allt från kortikosteroider till ciklosporin (CsA) och hästantitymocytglobulin (h-ATG). Den totala svarsfrekvensen är dock mindre än 30 % och återfall fortsätter att vara ett problem. Få behandlingar verkar förändra den naturliga historien för MDS, men tillväxtfaktorer, decitabin och lenalidomid kan förbättra cytopenier och 5-azacytidin, kan minska transfusionsbehoven och förbättra livskvaliteten jämfört med stödjande vård. Dessutom är de flesta MDS-patienter äldre och tolererar aggressiva terapier dåligt.

Vissa AML-patienter kan botas med kemoterapi eller genom allogen stamcellstransplantation. Standardbehandlingsmetoder är dock inte effektiva för patienter som blir refraktära mot kemoterapi, äldre patienter och de som får återfall efter transplantation.

Hanteringen av MDS och recidiverande/refraktära AML-patienter är därför fortfarande otillfredsställande och riktade terapier behövs. Ett sådant undersökningsläkemedel, ON 01910.Na, är en potent hämmare av cyklin D1 och mitos. ON01910.Na visar aktivitet mot ett brett spektrum av tumörcellinjer. Djurmodellstudier visar liten toxicitet med ett högt terapeutiskt index i dessa tumörer. Dessutom har det faktum att MDS-benmärg (särskilt trisomi 8) och patienter med AML med trisomi 8-avvikelsen (Sloand, opublicerade data) överuttrycker cyklin D1 och in vitro-studier visat aktivitet mot cytogenetiskt onormala celler och blaster trots minimal hämning av normal hematopoiesis ger ett skäl för dess användning hos utvalda patienter med MDS eller AML.

Vi föreslår därför en icke-randomiserad, pilot-, dos-eskalerande fas I-studie av ON 01910.Na i MDS och patienter med refraktär AML med trisomi 8.

Det primära syftet är att fastställa säkerheten (inklusive den maximalt tolererade dosen och/eller doseringsregimen) för ON 01910.Na när det administreras i ökande doser till utvalda patienter med MDS eller AML. Sekundära mål inkluderar plasmafarmakokinetik och biologiska effekter av ON 01910.Na på cellcykelvägar för MDS- eller AML-celler, och benmärgs-RNA-analys för att bedöma om genuttryck kan förutsäga klinisk respons på ON 01910.Na hos patienter med MDS.

Det primära effektmåttet kommer att vara toxicitetsprofilen vid varje dosnivå. Sekundära effektmått kommer att inkludera utvärdering av tidiga bevis på sjukdomssvar genom blast- och cytogenetisk förbättring.