Az ON 01910.Na biztonságossága myelodysplasiában szenvedő betegeknél

A mielodiszpláziás szindrómák (MDS) és az akut mielogén leukémiák (AML) heterogén betegségek csoportja, amelyek klinikai megjelenésében és súlyosságában nagy eltéréseket mutatnak. A betegek jellemzően idősebb felnőttek, akiknek társbetegségei vannak. Az AML-t és az MDS-t változó mértékű cytopenia (vérszegénység, neutropenia, thrombocytopenia) jellemzi a nem hatékony hematopoiesis és a csontvelő diszpláziás morfológiája vagy hematológiai rosszindulatú daganatok miatt.

Az MDS kezelése nem kielégítő: a kemoterápia korlátozott szerepet játszik a leukémiás progresszió kezelésében; az autológ őssejt-transzplantáció nem hosszabbítja meg a relapszusmentes túlélést, és az őssejt-transzplantációt az idősebb egyének rosszul tolerálják. Egyes MDS-betegek sokféle immunszuppresszív ágensre reagálnak, kezdve a kortikoszteroidoktól a ciklosporinig (CsA) és a ló antitimocita globulinig (h-ATG). Az általános válaszarány azonban kevesebb, mint 30%, és a visszaesés továbbra is probléma. Úgy tűnik, hogy kevés kezelés változtatja meg az MDS természetes történetét, azonban a növekedési faktorok, a decitabin és a lenalidomid javíthatják a citopéniákat, az 5-azacitidin pedig csökkentheti a transzfúziós igényt és javíthatja az életminőséget a támogató kezeléshez képest. Ezenkívül a legtöbb MDS-beteg idősebb, és rosszul tolerálja az agresszív terápiákat.

Néhány AML-beteg kemoterápiával vagy allogén őssejt-transzplantációval gyógyítható. A standard kezelési megközelítések azonban nem hatékonyak azoknál a betegeknél, akik ellenállóvá válnak a kemoterápiával szemben, idős betegeknél és azoknál, akik a transzplantáció után kiújulnak.

Az MDS és a relapszusos/refrakter AML-es betegek kezelése ezért továbbra sem kielégítő, és célzott terápiákra van szükség. Az egyik ilyen vizsgálati gyógyszer, az ON 01910.Na, a ciklin D1 és a mitózis erős inhibitora. Az ON01910.Na tumorsejtvonalak széles spektruma ellen mutat aktivitást. Az állatmodell-vizsgálatok alacsony toxicitást és magas terápiás indexet mutatnak ezekben a daganatokban. Ezen túlmenően az a tény, hogy az MDS csontvelő (különösen a 8-as triszómia) és a 8-as triszómiás rendellenességgel rendelkező AML-ben szenvedő betegek (Sloand, nem publikált adatok) túlzottan expresszálják a ciklin D1-et, és az in vitro vizsgálatok kimutatták a citogenetikailag abnormális sejtekkel és blasztokkal szembeni aktivitását a minimális gátlás ellenére. A normál hematopoiesis vizsgálata indokolja a használatát MDS-ben vagy AML-ben szenvedő betegeknél.

Ezért javasoljuk az ON 01910.Na nem randomizált, kísérleti, dózisemelkedő fázisú I. vizsgálatát MDS-ben és 8-as triszómiában szenvedő, refrakter AML-ben szenvedő betegeknél.

Az elsődleges cél az ON 01910.Na biztonságosságának meghatározása (beleértve a maximálisan tolerálható dózist és/vagy adagolási rendet) növekvő dózisokban alkalmazva kiválasztott MDS-ben vagy AML-ben szenvedő betegeknél. A másodlagos célkitűzések közé tartozik az ON 01910.Na plazma farmakokinetikája és biológiai hatásai az MDS- vagy AML-sejtek sejtciklus-útvonalaira, valamint a csontvelő-RNS-elemzés annak felmérésére, hogy a génexpresszió előre jelezheti-e az ON 01910.Na-ra adott klinikai választ MDS-ben szenvedő betegeknél.

Az elsődleges végpont a toxicitási profil minden dózisszintnél. A másodlagos végpontok közé tartozik a betegségre adott válasz korai bizonyítékának értékelése blaszt- és citogenetikai javulás révén.