Безопасность ON 01910.Na у пациентов с миелодисплазией

Миелодиспластические синдромы (МДС) и острые миелогенные лейкозы (ОМЛ) представляют собой группу гетерогенных заболеваний с широким разнообразием клинических проявлений и тяжести заболевания. Как правило, это пожилые люди с сопутствующими заболеваниями. ОМЛ и МДС характеризуются различной степенью цитопении (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) из-за неэффективного кроветворения и диспластической морфологии костного мозга или гематологического злокачественного новообразования.

Лечение МДС неудовлетворительно: химиотерапия играет ограниченную роль в лечении прогрессирования лейкемии; трансплантация аутологичных стволовых клеток не продлевает безрецидивную выживаемость, а трансплантация стволовых клеток плохо переносится пожилыми людьми. Было показано, что некоторые пациенты с МДС реагируют на широкий спектр иммунодепрессантов, начиная от кортикостероидов и заканчивая циклоспорином (CsA) и лошадиным антитимоцитарным глобулином (h-ATG). Однако общий уровень ответа составляет менее 30%, и рецидивы продолжают оставаться проблемой. Немногие виды лечения, по-видимому, изменяют естественное течение МДС, однако факторы роста, децитабин и леналидомид могут улучшить цитопению, а 5-азацитидин может снизить потребность в переливании крови и улучшить качество жизни по сравнению с поддерживающей терапией. Кроме того, большинство пациентов с МДС старше и плохо переносят агрессивную терапию.

Некоторых пациентов с ОМЛ можно вылечить с помощью химиотерапии или аллогенной трансплантации стволовых клеток. Однако стандартные подходы к лечению неэффективны для пациентов с рефрактерностью к химиотерапии, пожилых пациентов и пациентов с рецидивом после трансплантации.

Таким образом, ведение пациентов с МДС и рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ остается неудовлетворительным, и необходимы таргетные методы лечения. Один из таких экспериментальных препаратов, ON 01910.Na, является мощным ингибитором циклина D1 и митоза. ON01910.Na проявляет активность в отношении широкого спектра линий опухолевых клеток. Исследования на животных моделях показывают небольшую токсичность при высоком терапевтическом индексе при этих опухолях. Кроме того, тот факт, что костный мозг МДС (в частности, трисомия 8) и пациенты с ОМЛ с аномалией трисомии 8 (Sloand, неопубликованные данные) сверхэкспрессируют циклин D1, и исследования in vitro продемонстрировали активность против цитогенетически аномальных клеток и бластов, несмотря на минимальное ингибирование нормального кроветворения дает обоснование для его использования у отдельных пациентов с МДС или ОМЛ.

Поэтому мы предлагаем нерандомизированное пилотное исследование фазы I с увеличением дозы ON 01910.Na у пациентов с МДС и у пациентов с рефрактерным ОМЛ с трисомией 8.

Основная цель состоит в том, чтобы определить безопасность (включая максимально переносимую дозу и/или режим дозирования) ON 01910.Na при введении возрастающих доз у отдельных пациентов с МДС или ОМЛ. Вторичные цели включают фармакокинетику плазмы и биологические эффекты ON 01910.Na на пути клеточного цикла клеток MDS или AML, а также анализ РНК костного мозга для оценки того, может ли экспрессия генов предсказать клинический ответ на ON 01910.Na у субъектов с MDS.

Первичной конечной точкой будет профиль токсичности при каждом уровне дозы. Вторичные конечные точки будут включать оценку ранних признаков ответа на заболевание посредством бластной и цитогенетической коррекции.