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Sicherheit von ON 01910.Na bei Patienten mit Myelodysplasie

14. Dezember 2019 aktualisiert von: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Eine Pilotstudie zur Sicherheit und Aktivität steigender Dosen von ON 01910.Na bei Patienten mit myelodysplastischem RAEB-1- UND RAEB-2-Syndrom (MDS) und AML mit Trisomie 8

Diese Studie wird die höchste Dosis des experimentellen Medikaments ON 01910.Na bestimmen, die Patienten mit der Knochenmarkerkrankung Myelodysplasie (MDS) und Patienten mit refraktärer AML mit Trisomie 8 sicher verabreicht werden kann. Bei dieser Krankheit kann das Knochenmark einige Blutzellen bilden, aber nur sehr wenige dieser Zellen werden zur Verwendung im Körper in das Blut freigesetzt. ON 01910.Na ist ein experimentelles Medikament, das ein Protein namens CyclinD1 hemmt, das wichtig ist, um MDS-Zellen am Leben zu erhalten. In Laborexperimenten wirkte ON 01910.Na gegen CyclinD1 und verursachte das Absterben von MDS-Zellen. Die Studie wird auch bewerten, wie der Körper mit ON 01910.Na umgeht, die Wirkung des Medikaments auf MDS und AML und seine Nebenwirkungen.

Patienten im Alter von 18 bis 85 Jahren mit MDS oder AML, die keinen geeigneten Geschwisterspender für eine Knochenmarktransplantation haben oder die nicht zu einer Transplantation bereit sind, können für diese Studie in Frage kommen.

Die Teilnehmer erhalten ON 01910.Na in zweiwöchigen Behandlungszyklen, mit 3 bis 5 Tagen Arzneimittelinfusion durch eine Vene, gefolgt von 9 bis 11 Tagen Beobachtung. Um die höchste sichere Dosis von ON 01910.Na zu finden, erhält die erste in die Studie aufgenommene Person 3 Tage lang die kleinste Studiendosis des Medikaments, gefolgt von 2 Wochen später mit einer zweiten Dosis für 3 Tage. Wenn sich diese Dosen als sicher herausstellen, erhalten die nächsten beiden Personen dieselbe Dosis. Wenn diese Probanden gut abschneiden, erhält die nächste Patientengruppe die nächsthöhere Dosisstufe. Die Dosis wird in Gruppen von 3 bis 6 Probanden weiter gesteigert, bis die vierte und höchste Dosisstufe erreicht ist. Patienten, denen die Behandlung gut tut, können weitere sechs Zyklen ON 01910.Na erhalten (3- bis 5-tägige Infusion einmal alle zwei Wochen für 12 Wochen).

Vor, während und nach der Behandlung werden die Patienten regelmäßig mit den folgenden Tests und Verfahren untersucht und überwacht:

  • Körperliche Untersuchung und Überprüfung der Kranken- und Medikationsgeschichte.
  • Blut- und Urintests.
  • Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter.
  • Elektrokardiogramm (EKG) und Röntgen-Thorax.
  • Knochenmarkbiopsie.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die myelodysplastischen Syndrome (MDS) und die akuten myeloischen Leukämien (AML) sind eine Gruppe heterogener Erkrankungen mit großer Variation in klinischer Präsentation und Schweregrad der Erkrankung. Typische Patienten sind ältere Erwachsene mit Komorbiditäten. AML und MDS sind durch unterschiedliche Grade von Zytopenien (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) aufgrund ineffektiver Hämatopoese und dysplastischer Knochenmarksmorphologie oder hämatologischer Malignität gekennzeichnet.

Die Behandlung von MDS ist unbefriedigend: Die Chemotherapie spielt eine begrenzte Rolle bei der Behandlung des Fortschreitens der Leukämie; Die autologe Stammzelltransplantation verlängert das rezidivfreie Überleben nicht und die Stammzelltransplantation wird von älteren Menschen schlecht vertragen. Es hat sich gezeigt, dass einige MDS-Patienten auf eine Vielzahl von Immunsuppressiva ansprechen, die von Kortikosteroiden bis hin zu Cyclosporin (CsA) und Pferde-Antithymozytenglobulin (h-ATG) reichen. Die Gesamtansprechrate beträgt jedoch weniger als 30 %, und Rückfälle sind weiterhin ein Problem. Nur wenige Behandlungen scheinen den natürlichen Verlauf von MDS zu verändern, aber Wachstumsfaktoren, Decitabin und Lenalidomid können Zytopenien verbessern, und 5-Azacytidin kann den Transfusionsbedarf reduzieren und die Lebensqualität im Vergleich zu unterstützender Behandlung verbessern. Außerdem sind die meisten MDS-Patienten älter und vertragen aggressive Therapien schlecht.

Einige AML-Patienten können durch Chemotherapie oder durch allogene Stammzelltransplantation geheilt werden. Standardbehandlungsansätze sind jedoch nicht wirksam bei Patienten, die gegenüber einer Chemotherapie refraktär werden, bei älteren Patienten und bei Patienten, die nach einer Transplantation einen Rückfall erleiden.

Die Behandlung von Patienten mit MDS und rezidivierter/refraktärer AML bleibt daher unbefriedigend und es werden gezielte Therapien benötigt. Ein solches Prüfpräparat, ON 01910.Na, ist ein potenter Inhibitor von Cyclin D1 und Mitose. ON01910.Na zeigt Aktivität gegen ein breites Spektrum von Tumorzelllinien. Tiermodellstudien zeigen bei diesen Tumoren eine geringe Toxizität bei einem hohen therapeutischen Index. Darüber hinaus haben die Tatsache, dass MDS-Knochenmark (insbesondere Trisomie 8) und Patienten mit AML mit der Trisomie-8-Anomalie (Sloand, unveröffentlichte Daten) Cyclin D1 überexprimieren, und In-vitro-Studien trotz minimaler Hemmung eine Aktivität gegen zytogenetisch abnormale Zellen und Blasten gezeigt der normalen Hämatopoese liefert eine Begründung für seine Anwendung bei ausgewählten Patienten mit MDS oder AML.

Wir schlagen daher eine nicht-randomisierte, dosiseskalierende Phase-I-Pilotstudie mit ON 01910.Na bei MDS und Patienten mit refraktärer AML mit Trisomie 8 vor.

Das primäre Ziel ist die Bestimmung der Sicherheit (einschließlich der maximal tolerierten Dosis und/oder des Dosierungsschemas) von ON 01910.Na bei Verabreichung in eskalierenden Dosen bei ausgewählten Patienten mit MDS oder AML. Zu den sekundären Zielen gehören die Plasmapharmakokinetik und die biologischen Wirkungen von ON 01910.Na auf Zellzykluswege von MDS- oder AML-Zellen sowie eine Knochenmark-RNA-Analyse, um zu beurteilen, ob die Genexpression das klinische Ansprechen auf ON 01910.Na bei Patienten mit MDS vorhersagen kann.

Der primäre Endpunkt ist das Toxizitätsprofil bei jeder Dosisstufe. Sekundäre Endpunkte umfassen die Bewertung früher Anzeichen einer Krankheitsreaktion durch Blasten und zytogenetische Verbesserung.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

14

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 85 Jahre (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

  • Alle Patienten im Alter von 18 bis 85 Jahren mit RAEB1- oder RAEB-2-MDS oder refraktärer AML mit Trisomie 8, denen ein geeignetes passendes Geschwistermark fehlt, werden für die Aufnahme in Betracht gezogen. Patienten, die einen geeigneten passenden Geschwisterspender haben, werden zur Erwägung einer allogenen Knochenmarktransplantation überwiesen. Patienten, die nicht bereit sind, sich einer Transplantation zu unterziehen, oder die nach der Transplantation einen Rückfall erlitten haben, werden für die Teilnahme am Protokoll in Betracht gezogen.

EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Histologisch dokumentierte oder zytologisch bestätigte Diagnose von MDS mit WHO-Klassifikation von RAEB-1 oder 2 oder mittlerer bis hoher IPSS-Risikogruppe.

    ODER

    Refraktäre akute myeloische Leukämie (AML) mit Trisomie 8

  2. Anämie, die Transfusionsunterstützung mit mindestens einer Einheit gepackter roter Blutkörperchen pro Monat für mehr als oder gleich 2 Monate erfordert

    ODER

    Anämie (Hämoglobinwert unter 9 oder Retikulozytenzahl unter 60.000/Mikroliter)

    ODER

    Thrombozytopenie (Blutplättchenzahl weniger als 50.000/Mikroliter)

    ODER

    Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl unter 500/µL).

  3. Kein Ansprechen auf, Rückfall nach oder Entscheidung, nicht an einer Knochenmarktransplantation oder anderen Standardbehandlungsoptionen teilzunehmen.
  4. ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2.
  5. Verzicht auf alle anderen Behandlungen für MDS oder AML (außer Filgrastim (G-CSF), Erythropoietin und Transfusionsunterstützung und verwandte Medikamente) für mindestens vier Wochen. Filgrastim (G-CSF) kann vor, während und nach der Protokollbehandlung bei Patienten mit nachgewiesener Neutropenie (weniger als 500/µl) angewendet werden, solange sie die oben genannten Kriterien für Anämie und/oder Thrombozytopenie erfüllen. Patienten nach der Transplantation können bei Bedarf weiterhin DLIs erhalten.
  6. Alter 18-85.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Aktive Infektion, die nicht ausreichend auf eine geeignete Therapie anspricht.
  2. Hypoplastisches MDS (Zellzahl weniger als 10 Prozent) oder eine absolute Neutrophilenzahl von weniger als 200 Zellen/Mikroliter.
  3. Aktive maligne Erkrankung (ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkarzinom) außer AML.
  4. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen.
  5. Ein erwartetes Überleben, das nach Ansicht des Prüfarztes keinen ausreichenden Beobachtungszeitraum für die Bewertung von ON 01910.Na zulassen würde.
  6. HIV-positive Patienten.
  7. Gesamtbilirubin größer als 1,5 mg/dL, kein Zusammenhang mit Hämolyse oder Gilbert-Krankheit.
  8. Serum-Kreatinin größer als 1,5 mg/dl oder eine berechnete Kreatinin-Clearance von weniger als 60 ml/min/1,73 m(2).
  9. Aszites, der eine aktive medizinische Behandlung erfordert, einschließlich Parazentese, peripheres bilaterales Ödem, Hyponatriämie (Serum-Natrium unter 134 meq/L.
  10. Derzeit alle anderen Prüfsubstanzen oder gleichzeitige Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie erhalten.
  11. Aktuelle Schwangerschaft, keine Bereitschaft, orale Kontrazeptiva einzunehmen oder eine Schwangerschaft zu unterlassen, wenn Sie gebärfähig sind oder derzeit stillen. Schwangere und stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen.
  12. Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Fähigkeit des Patienten einschränken würden, die Studienanforderungen zu ertragen und/oder einzuhalten.
  13. Unfähigkeit, den Untersuchungscharakter der Studie zu verstehen oder eine Einverständniserklärung abzugeben.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: NON_RANDOMIZED
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Das Toxizitätsprofil bei jeder Dosisstufe.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Plasma-Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und biologische Wirkungen der hämatologischen Verbesserung bei jeder Dosisstufe.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

14. September 2007

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

4. Juni 2012

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

4. Juni 2012

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

20. September 2007

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

20. September 2007

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

21. September 2007

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

17. Dezember 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

14. Dezember 2019

Zuletzt verifiziert

27. April 2016

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 070225
  • 07-H-0225

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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