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Innocuité de ON 01910.Na chez les patients atteints de myélodysplasie

14 décembre 2019 mis à jour par: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Une étude pilote sur l'innocuité et l'activité de doses croissantes d'ON 01910.Na chez des patients atteints de syndrome myélodysplasique (SMD) RAEB-1 ET RAEB-2 et de LAM avec trisomie 8

Cette étude déterminera la dose la plus élevée du médicament expérimental ON 01910.Na qui peut être administrée en toute sécurité aux patients atteints de myélodysplasie (MDS) et aux patients atteints de LAM réfractaire avec trisomie 8. Dans cette maladie, la moelle osseuse peut fabriquer certaines cellules sanguines, mais très peu de ces cellules sont libérées dans le sang pour être utilisées dans le corps. ON 01910.Na est un médicament expérimental qui inhibe une protéine appelée cycline D1 qui est importante pour maintenir les cellules MDS en vie. Dans des expériences en laboratoire, ON 01910.Na a agi contre la cycline D1, provoquant la mort des cellules MDS. L'étude évaluera également la façon dont le corps gère ON 01910.Na, l'effet du médicament sur le SMD et l'AML et ses effets secondaires.

Les patients âgés de 18 à 85 ans atteints de SMD ou de LAM qui n'ont pas de frère ou sœur donneur convenable pour une greffe de moelle ou qui ne souhaitent pas subir une greffe peuvent être éligibles pour cette étude.

Les participants reçoivent ON 01910.Na en cycles de traitement de 2 semaines, avec 3 à 5 jours de perfusion de médicament dans une veine suivis de 9 à 11 jours d'observation. Pour trouver la dose sûre la plus élevée d'ON 01910.Na, la première personne inscrite à l'étude reçoit la plus petite dose d'étude du médicament pendant 3 jours, suivie 2 semaines plus tard d'une deuxième dose pendant 3 jours. Si ces doses sont jugées sûres, les deux personnes suivantes reçoivent la même dose. Si ces sujets se portent bien, le groupe de patients suivant reçoit le niveau de dose immédiatement supérieur. La dose continue d'être augmentée par groupes de 3 à 6 sujets jusqu'à ce que le quatrième niveau de dose, le plus élevé, soit atteint. Les patients qui réussissent bien le traitement peuvent recevoir six cycles supplémentaires d'ON 01910.Na (3 à 5 jours de perfusion une fois toutes les deux semaines pendant 12 semaines).

Avant, pendant et après la période de traitement, les patients sont périodiquement évalués et surveillés avec les tests et procédures suivants :

  • Examen physique et examen des antécédents médicaux et médicamenteux.
  • Analyses de sang et d'urine.
  • Test de grossesse pour les femmes en âge de procréer.
  • Électrocardiogramme (ECG) et radiographie pulmonaire.
  • Biopsie de la moelle osseuse.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) et les leucémies myéloïdes aiguës (LAM) sont un groupe de maladies hétérogènes avec une grande variation dans la présentation clinique et la gravité de la maladie. Généralement, les patients sont des personnes âgées présentant des comorbidités. L'AML et le SMD sont caractérisés par des degrés variables de cytopénies (anémie, neutropénie, thrombocytopénie) dues à une hématopoïèse inefficace et à une morphologie dysplasique de la moelle osseuse ou à une hémopathie maligne.

Le traitement des SMD n'est pas satisfaisant : la chimiothérapie a un rôle limité dans la prise en charge de la progression leucémique ; la greffe autologue de cellules souches ne prolonge pas la survie sans rechute et la greffe de cellules souches est mal tolérée chez les personnes âgées. Il a été démontré que certains patients atteints de SMD répondent à une grande variété d'agents immunosuppresseurs allant des corticostéroïdes à la cyclosporine (CsA) et à la globuline antithymocyte de cheval (h-ATG). Cependant, le taux de réponse global est inférieur à 30 % et les rechutes continuent d'être un problème. Peu de traitements semblent modifier l'histoire naturelle du SMD, cependant, les facteurs de croissance, la décitabine et la lénalidomide peuvent améliorer les cytopénies, et la 5-azacytidine peut réduire les besoins transfusionnels et améliorer la qualité de vie par rapport aux soins de soutien. De plus, la plupart des patients atteints de SMD sont plus âgés et tolèrent mal les thérapies agressives.

Certains patients atteints de LAM peuvent être guéris par chimiothérapie ou par allogreffe de cellules souches. Cependant, les approches thérapeutiques standard ne sont pas efficaces pour les patients qui deviennent réfractaires à la chimiothérapie, les patients âgés et ceux qui rechutent après une greffe.

La prise en charge des SMD et des patients atteints de LAM en rechute/réfractaire reste donc insatisfaisante et des thérapies ciblées sont nécessaires. L'un de ces médicaments expérimentaux, ON 01910.Na, est un puissant inhibiteur de la cycline D1 et de la mitose. ON01910.Na montre une activité contre un large spectre de lignées cellulaires tumorales. Des études sur des modèles animaux montrent peu de toxicité avec un indice thérapeutique élevé dans ces tumeurs. De plus, le fait que la moelle osseuse SMD (en particulier la trisomie 8) et les patients atteints de LAM présentant l'anomalie de la trisomie 8 (Sloand, données non publiées) surexpriment la cycline D1 et des études in vitro ont démontré une activité contre les cellules et les blastes cytogénétiquement anormaux malgré une inhibition minimale d'hématopoïèse normale justifie son utilisation chez certains patients atteints de SMD ou de LAM.

Nous proposons donc une étude pilote de phase I, non randomisée, à dose croissante, d'ON 01910.Na dans les SMD et les patients atteints de LAM réfractaire avec trisomie 8.

L'objectif principal est de déterminer l'innocuité (y compris la dose maximale tolérée et/ou le schéma posologique) d'ON 01910.Na lorsqu'il est administré à des doses croissantes chez certains patients atteints de SMD ou de LAM. Les objectifs secondaires incluent la pharmacocinétique plasmatique et les effets biologiques de ON 01910.Na sur les voies du cycle cellulaire des cellules SMD ou AML, et l'analyse de l'ARN de la moelle osseuse pour évaluer si l'expression génique peut prédire la réponse clinique à ON 01910.Na chez les sujets atteints de SMD.

Le critère d'évaluation principal sera le profil de toxicité à chaque niveau de dose. Les critères d'évaluation secondaires comprendront l'évaluation des signes précoces de réponse à la maladie par blast et amélioration cytogénétique.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

14

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 85 ans (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • Tous les patients âgés de 18 à 85 ans atteints de SMD AREB1 ou AREB 2 ou de LAM réfractaire avec trisomie 8 qui n'ont pas de moelle fraternelle adaptée seront pris en compte pour l'inscription. Les patients qui ont un frère ou une sœur donneur compatible seront référés pour une considération de greffe de moelle osseuse allogénique. Les patients qui ne veulent pas subir une greffe ou qui ont rechuté après la greffe seront considérés pour la participation au protocole.

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

  1. Diagnostic histologiquement documenté ou confirmé par cytologie de SMD avec la classification OMS de RAEB-1 ou 2 ou groupe de risque IPSS intermédiaire à élevé.

    OU

    Leucémie myéloïde aiguë (LMA) réfractaire avec trisomie 8

  2. Anémie nécessitant une assistance transfusionnelle avec au moins un concentré de globules rouges par mois pendant une durée supérieure ou égale à 2 mois

    OU

    Anémie (hémoglobine inférieure à 9 ou nombre de réticulocytes inférieur à 60 000/microL)

    OU

    thrombocytopénie (numération plaquettaire inférieure à 50 000/microL)

    OU

    neutropénie (nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/microL).

  3. N'a pas répondu, a rechuté après ou a choisi de ne pas participer à une greffe de moelle osseuse ou à d'autres options de traitement standard.
  4. Statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
  5. Arrêt de tout autre traitement pour le SMD ou la LAM (à l'exception du filgrastim (G-CSF), de l'érythropoïétine, du soutien transfusionnel et des médicaments associés) pendant au moins quatre semaines. Le filgrastim (G-CSF) peut être utilisé avant, pendant et après le protocole de traitement pour les patients présentant une neutropénie documentée (moins de 500/microL) tant qu'ils répondent aux critères d'anémie et/ou de thrombocytopénie comme indiqué ci-dessus. Les patients post-greffe peuvent continuer à recevoir des ILD au besoin.
  6. 18-85 ans.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  1. Infection active ne répondant pas adéquatement au traitement approprié.
  2. MDS hypoplasique (cellularité inférieure à 10 %) ou nombre absolu de neutrophiles inférieur à 200 cellules/microL.
  3. Maladie maligne active (à l'exclusion du carcinome cutané autre que le mélanome) autre que la LAM.
  4. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable ou une arythmie cardiaque.
  5. Une survie attendue, de l'avis de l'investigateur qui ne permettrait pas une période d'observation suffisante pour évaluer ON 01910.Na.
  6. Patients séropositifs.
  7. Bilirubine totale supérieure à 1,5 mg/dL non liée à l'hémolyse ou à la maladie de Gilbert.
  8. Créatinine sérique supérieure à 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine calculée inférieure à 60 mL/min/1,73 m(2).
  9. Ascite nécessitant une prise en charge médicale active incluant paracentèse, œdème périphérique bilatéral, hyponatrémie (natrémie inférieure à 134 meq/L.
  10. Recevant actuellement d'autres agents expérimentaux ou une chimiothérapie, une radiothérapie ou une immunothérapie concomitante.
  11. Grossesse en cours, refus de prendre des contraceptifs oraux ou s'abstenir de grossesse si elle est en âge de procréer ou si elle allaite actuellement. Les femmes enceintes et allaitantes sont exclues de cette étude.
  12. Maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la capacité du patient à tolérer et/ou à se conformer aux exigences de l'étude.
  13. Incapable de comprendre la nature expérimentale de l'étude ou de donner un consentement éclairé.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Le profil de toxicité à chaque niveau de dose.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Pharmacocinétique plasmatique, pharmacodynamique et effets biologiques de l'amélioration hématologique à chaque niveau de dose.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

14 septembre 2007

Achèvement primaire (RÉEL)

4 juin 2012

Achèvement de l'étude (RÉEL)

4 juin 2012

Dates d'inscription aux études

Première soumission

20 septembre 2007

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

20 septembre 2007

Première publication (ESTIMATION)

21 septembre 2007

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

17 décembre 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

14 décembre 2019

Dernière vérification

27 avril 2016

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 070225
  • 07-H-0225

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