ON 01910.Na:n turvallisuus potilailla, joilla on myelodysplasia

Myelodysplastiset oireyhtymät (MDS) ja akuutit myelooiset leukemiat (AML) ovat ryhmä heterogeenisiä sairauksia, joiden kliininen esittely ja sairauden vakavuus vaihtelevat suuresti. Tyypillisesti potilaat ovat iäkkäitä aikuisia, joilla on muita sairauksia. AML:lle ja MDS:lle on tunnusomaista vaihtelevan asteiset sytopeniat (anemia, neutropenia, trombosytopenia), jotka johtuvat tehottomuudesta ja luuytimen dysplastisesta morfologiasta tai hematologisesta pahanlaatuisuudesta.

MDS:n hoito on epätyydyttävää: kemoterapialla on rajallinen rooli leukemian etenemisen hoidossa; autologinen kantasolusiirto ei pidennä relapsivapaata eloonjäämistä ja kantasolusiirto on huonosti siedetty vanhemmilla yksilöillä. Joidenkin MDS-potilaiden on osoitettu reagoivan monenlaisiin immunosuppressiivisiin aineisiin kortikosteroideista syklosporiiniin (CsA) ja hevosen antitymosyyttiglobuliiniin (h-ATG). Yleinen vasteprosentti on kuitenkin alle 30 %, ja uusiutuminen on edelleen ongelma. Harvat hoidot näyttävät muuttavan MDS:n luonnollista historiaa, mutta kasvutekijät, desitabiini ja lenalidomidi voivat parantaa sytopenioita ja 5-atsasytidiini voi vähentää verensiirtotarvetta ja parantaa elämänlaatua tukihoitoon verrattuna. Lisäksi useimmat MDS-potilaat ovat vanhempia ja sietävät huonosti aggressiivisia hoitoja.

Jotkut AML-potilaat voidaan parantaa kemoterapialla tai allogeenisella kantasolusiirrolla. Tavanomaiset hoitomenetelmät eivät kuitenkaan ole tehokkaita potilailla, jotka eivät tule reagoimaan kemoterapiaan, iäkkäillä potilailla ja niillä, jotka uusiutuvat elinsiirron jälkeen.

MDS-potilaiden ja uusiutuneiden/refraktoristen AML-potilaiden hoito on siksi edelleen epätyydyttävää ja kohdennettuja hoitoja tarvitaan. Yksi tällainen tutkimuslääke, ON 01910.Na, on voimakas sykliini D1:n ja mitoosin estäjä. ON01910.Na osoittaa aktiivisuutta laajaa kirjoa kasvainsolulinjoja vastaan. Eläinmallitutkimukset osoittavat näissä kasvaimissa vähän toksisuutta ja korkean terapeuttisen indeksin. Lisäksi se, että MDS-luuydin (erityisesti trisomia 8) ja potilaat, joilla on AML, joilla on trisomian 8 poikkeavuus (Sloand, julkaisemattomat tiedot), yli-ilmentävät sykliini D1:tä ja in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet aktiivisuutta sytogeneettisesti epänormaaleja soluja ja blasteja vastaan ​​minimaalisesta estämisestä huolimatta. Normaalin hematopoieesin tutkimus tarjoaa perusteen sen käytölle valituilla MDS- tai AML-potilailla.

Siksi ehdotamme ei-satunnaistettua pilottiannosta nostavaa vaiheen I tutkimusta ON 01910.Na:sta MDS:ssä ja potilailla, joilla on refraktaarinen AML ja trisomia 8.

Ensisijainen tavoite on määrittää ON 01910.Na:n turvallisuus (mukaan lukien suurin siedetty annos ja/tai annosteluohjelma), kun sitä annetaan kasvavina annoksina valituille MDS- tai AML-potilaille. Toissijaisia ​​tavoitteita ovat plasman farmakokinetiikka ja ON 01910.Na:n biologiset vaikutukset MDS- tai AML-solujen solusyklin reitteihin sekä luuytimen RNA-analyysi sen arvioimiseksi, voiko geeniekspressio ennustaa kliinistä vastetta ON 01910.Na:lle MDS-potilailla.

Ensisijainen päätetapahtuma on toksisuusprofiili kullakin annostasolla. Toissijaisiin päätepisteisiin kuuluu taudin varhaisten todisteiden arviointi blasti- ja sytogeneettisen parantumisen avulla.