Segurança de ON 01910.Na em Pacientes com Mielodisplasia

As síndromes mielodisplásicas (SMD) e as leucemias mielogênicas agudas (LMA) constituem um grupo de doenças heterogêneas com ampla variação na apresentação clínica e na gravidade da doença. Normalmente, os pacientes são adultos mais velhos com comorbidades. AML e MDS são caracterizados por graus variáveis ​​de citopenias (anemia, neutropenia, trombocitopenia) devido a hematopoiese ineficaz e morfologia displásica da medula óssea ou malignidade hematológica.

O tratamento da SMD é insatisfatório: a quimioterapia tem um papel limitado no manejo da progressão leucêmica; o transplante autólogo de células-tronco não prolonga a sobrevida livre de recidiva e o transplante de células-tronco é mal tolerado em indivíduos mais velhos. Alguns pacientes com SMD demonstraram responder a uma ampla variedade de agentes imunossupressores, desde corticosteróides a ciclosporina (CsA) e globulina antitimócito de cavalo (h-ATG). No entanto, a taxa de resposta global é inferior a 30% e a recaída continua a ser um problema. Poucos tratamentos parecem alterar a história natural da SMD, no entanto, fatores de crescimento, decitabina e lenalidomida podem melhorar as citopenias, e a 5-azacitidina pode reduzir a necessidade de transfusão e melhorar a qualidade de vida quando comparado aos cuidados de suporte. Além disso, a maioria dos pacientes com SMD são mais velhos e toleram mal as terapias agressivas.

Alguns pacientes com LMA podem ser curados com quimioterapia ou por transplante alogênico de células-tronco. No entanto, as abordagens de tratamento padrão não são eficazes para pacientes que se tornam refratários à quimioterapia, pacientes idosos e aqueles que recaem após o transplante.

O manejo de pacientes com SMD e LMA recidivante/refratária, portanto, permanece insatisfatório e terapias direcionadas são necessárias. Um desses medicamentos em investigação, ON 01910.Na, é um potente inibidor da ciclina D1 e da mitose. ON01910.Na mostra atividade contra um amplo espectro de linhagens de células tumorais. Estudos em modelos animais mostram pouca toxicidade com alto índice terapêutico nesses tumores. Além disso, o fato de que a medula óssea SMD (particularmente trissomia 8) e pacientes com LMA com a anormalidade da trissomia 8 (Sloand, dados não publicados) superexpressam ciclina D1 e estudos in vitro demonstraram atividade contra células citogeneticamente anormais e blastos apesar da inibição mínima de hematopoiese normal fornece uma justificativa para seu uso em pacientes selecionados com SMD ou LMA.

Propomos, portanto, um estudo de Fase I não randomizado, piloto e escalonado de dose de ON 01910.Na em SMD e pacientes com LMA refratária com trissomia 8.

O objetivo principal é determinar a segurança (incluindo a dose máxima tolerada e/ou regime de dosagem) de ON 01910.Na quando administrado em doses crescentes em pacientes selecionados com SMD ou LMA. Os objetivos secundários incluem farmacocinética plasmática e efeitos biológicos de ON 01910.Na nas vias do ciclo celular de células MDS ou AML e análise de RNA da medula óssea para avaliar se a expressão gênica pode prever a resposta clínica a ON 01910.Na em indivíduos com MDS.

O endpoint primário será o perfil de toxicidade em cada nível de dose. Os endpoints secundários incluirão a avaliação de evidências iniciais de resposta à doença por blastos e melhora citogenética.