Seguridad de ON 01910.Na en pacientes con mielodisplasia

Los síndromes mielodisplásicos (MDS) y las leucemias mielógenas agudas (AML) son un grupo de enfermedades heterogéneas con una amplia variación en la presentación clínica y la gravedad de la enfermedad. Por lo general, los pacientes son adultos mayores con comorbilidades. La AML y MDS se caracterizan por grados variables de citopenias (anemia, neutropenia, trombocitopenia) debido a hematopoyesis ineficaz y morfología displásica de la médula ósea o malignidad hematológica.

El tratamiento de MDS es insatisfactorio: la quimioterapia tiene un papel limitado en el manejo de la progresión leucémica; el trasplante autólogo de células madre no prolonga la supervivencia libre de recaídas y el trasplante de células madre es mal tolerado en personas mayores. Se ha demostrado que algunos pacientes con MDS responden a una amplia variedad de agentes inmunosupresores que van desde los corticosteroides hasta la ciclosporina (CsA) y la globulina antitimocítica de caballo (h-ATG). Sin embargo, la tasa de respuesta general es inferior al 30 % y la recaída sigue siendo un problema. Pocos tratamientos parecen cambiar la historia natural de los SMD; sin embargo, los factores de crecimiento, la decitabina y la lenalidomida pueden mejorar las citopenias, y la 5-azacitidina puede reducir los requisitos de transfusión y mejorar la calidad de vida en comparación con la atención de apoyo. Además, la mayoría de los pacientes con SMD son mayores y toleran mal los tratamientos agresivos.

Algunos pacientes con AML pueden curarse con quimioterapia o mediante trasplante alogénico de células madre. Sin embargo, los enfoques de tratamiento estándar no son efectivos para los pacientes que se vuelven refractarios a la quimioterapia, los pacientes de edad avanzada y los que recaen después del trasplante.

Por lo tanto, el tratamiento de los pacientes con SMD y LMA recidivante/resistente al tratamiento sigue siendo insatisfactorio y se necesitan tratamientos dirigidos. Uno de estos fármacos en investigación, ON 01910.Na, es un potente inhibidor de la ciclina D1 y la mitosis. ON01910.Na muestra actividad contra un amplio espectro de líneas de células tumorales. Los estudios en modelos animales muestran poca toxicidad con un alto índice terapéutico en estos tumores. Además, el hecho de que la médula ósea de SMD (particularmente la trisomía 8) y los pacientes con AML con la anomalía de la trisomía 8 (Sloand, datos no publicados) sobreexpresen la ciclina D1 y los estudios in vitro han demostrado actividad contra células y blastos citogenéticamente anormales a pesar de una inhibición mínima. de hematopoyesis normal proporciona una justificación para su uso en pacientes seleccionados con MDS o AML.

Por lo tanto, proponemos un estudio de fase I piloto, no aleatorizado, con aumento de dosis de ON 01910.Na en SMD y pacientes con LMA refractaria con trisomía 8.

El objetivo principal es determinar la seguridad (incluida la dosis máxima tolerada o el régimen de dosificación) de ON 01910.Na cuando se administra en dosis crecientes en pacientes seleccionados con SMD o LMA. Los objetivos secundarios incluyen la farmacocinética plasmática y los efectos biológicos de ON 01910.Na en las vías del ciclo celular de las células de MDS o AML, y el análisis de ARN de la médula ósea para evaluar si la expresión génica puede predecir la respuesta clínica a ON 01910.Na en sujetos con MDS.

El criterio principal de valoración será el perfil de toxicidad en cada nivel de dosis. Los criterios de valoración secundarios incluirán la evaluación de la evidencia temprana de la respuesta de la enfermedad por blastos y la mejora citogenética.