脑代谢物 - 卡培他滨加舒尼替尼和 WBRT

中枢神经系统 (CNS) 转移是最常见的脑部恶性肿瘤类型，而乳腺癌是导致 CNS 转移的第二大常见恶性肿瘤类型。 虽然 CNS 转移的发生率不如骨或内脏转移，但它与较差的预后相关，并且对全身治疗相对无反应。 据估计，临床系列中乳腺癌中 CNS 转移的发生率为 1-16%，尸检系列中的发生率更高 (18-30%)。 最近注意到 CNS 复发增加的趋势，高达 25-34%。 部分原因可能是对比增强磁共振成像 (MRI) 的使用越来越多、患者或临床医生的意识提高，或者随着全身治疗的改进，乳腺癌的自然病程发生了改变，从而延长了生存期。 因此，随着治疗的改进，转移得到更好的控制，导致中枢神经系统成为残留疾病的避难所。 乳腺癌中枢神经系统转移的治疗仍然具有挑战性。 手术切除肿瘤只会延长具有单一病变且全身性疾病得到良好控制的患者的生存期。 对于有多处病变的患者，全脑放疗 (WBRT) 仍然是 CNS 转移治疗的支柱。 最近，已经探索了单独使用立体定向放射外科手术或与 WBRT 结合使用。 虽然联合治疗取得了更好的局部控制，但总体生存获益微乎其微。 这可能继发于全身（CNS 外）进展导致死亡的竞争风险。 包括化学疗法和激素疗法在内的全身性药物的使用通常令人失望。 这通常归因于血脑屏障和血肿瘤屏障的不可渗透性。 此外，P-糖蛋白 (Pgp) 是一种由多药耐药基因 mdR1 编码的药物外排泵，在脑内皮细胞中表达。 因此，诸如多柔比星、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西紫杉醇和长春瑞滨等具有抗乳腺癌活性的药物可能无法很好地穿透 CNS，或者被运出 CNS 环境。 然而，在 CNS 转移患者中，血脑屏障可能比以前认为的更易渗漏和更易渗透，并且这些药物可能在 CNS 中达到治疗浓度。 作为这方面的证据，先前未接触过环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、长春新碱和多柔比星等药物的患者在 CNS 转移中可能具有显着的客观反应。 今天，大多数患者会在辅助环境中接受这些药物，从而强调化疗敏感性和 CNS 渗透在治疗 CNS 转移中的重要性。

这是一项单臂、开放标签、II 期药物研究。 这项研究将在贝勒医学院及其附属医院的乳房护理中心以及休斯顿的本陶布总医院进行。 被诊断患有 CNS 转移（脑 +/- 软脑膜疾病）的患者将被前瞻性地识别。 所有符合条件的患者将接受卡培他滨与 WBRT 同时接受卡培他滨与舒尼替尼联合治疗。 WBRT 将以 30 Gy 的剂量分 10 次进行，并在 WBRT 的第一天以 1000 mg/m2/天的剂量给予卡培他滨，并每天持续 14 天。 7 天休息期后，卡培他滨将以 2000 毫克/平方米/天的剂量重新开始，持续 14 天，然后是 7 天休息期。 这将与每天 37.5 毫克的舒尼替尼一起给药。 这是由卡培他滨和舒尼替尼的 I 期研究确定的剂量。 对于显着毒性，将进行剂量减少和/或治疗延期。 将给予卡培他滨和舒尼替尼直至 CNS 和/或非 CNS 部位的疾病进展。 在开始研究后 8 周，然后每 12 周一次，将通过 CNS 和 CNS 外部位的影像学研究对所有受试者进行疗效评估。 将在基线、开始治疗后 3 周、然后每 6 周进行一次神经学检查。 治疗毒性评估将在基线、开始治疗后 3 周进行，然后使用 NCI 常见毒性分级系统每 3 周进行一次。 将评估临床和实验室参数，直到疾病进展或退出研究（由于不可接受的毒性或撤回同意）。 CNS 和/或 CNS 外疾病进展的受试者将被视为进展者。 将跟踪退出治疗的受试者的存活直至死亡。

主要终点：1。 确定无进展生存期。 进展将由 CNS 或 CNS 外转移的进展定义。 次要终点：1。 评估与方案相关的毒性 2. 确定 CNS 疾病的总体客观反应 3. 确定 CNS 外疾病的总体客观反应 4. 确定总生存期。