Brain Mets - капецитабин плюс сунитиниб и WBRT

Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) являются наиболее распространенным типом злокачественных новообразований головного мозга, а рак молочной железы является вторым наиболее распространенным типом злокачественных новообразований, вызывающих метастазы в ЦНС. Хотя метастазы в ЦНС встречаются реже, чем метастазы в кости или внутренние органы, они связаны с более плохим прогнозом и относительно не поддаются системной терапии. Частота метастазов в ЦНС при раке молочной железы оценивается в 1-16% в клинических исследованиях с более высокими показателями (18-30%) в сериях аутопсий. В последнее время отмечается тенденция к увеличению рецидивов ЦНС до 25-34%. Это может быть частично объяснено более широким использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением, повышенной осведомленностью пациента или клиницистов или изменением естественного течения рака молочной железы с улучшением системной терапии, что приводит к увеличению выживаемости. Следовательно, с улучшением лечения метастазы лучше контролируются, в результате чего ЦНС становится убежищем для остаточного заболевания. Лечение метастазов в ЦНС при раке молочной железы остается сложной задачей. Хирургическое удаление опухоли продлит выживаемость только у пациентов с единичным поражением и хорошо контролируемым системным заболеванием. Для пациентов с множественными поражениями лучевая терапия всего головного мозга (WBRT) остается основой лечения метастазов в ЦНС. Недавно было изучено использование стереотаксической радиохирургии отдельно или в сочетании с ОВГМ. Хотя при комбинированной терапии был достигнут лучший локальный контроль, наблюдалось минимальное улучшение общей выживаемости. Это может быть вторичным по отношению к конкурирующему риску смерти от системного (вне ЦНС) прогрессирования. Использование системных препаратов, включая химиотерапию и гормональную терапию, в целом было разочаровывающим. Это часто связывают с непроницаемостью гематоэнцефалического и гематоэнцефалического барьеров. Кроме того, в эндотелиальных клетках головного мозга экспрессируется P-гликопротеин (Pgp), насос оттока лекарств, кодируемый геном множественной лекарственной устойчивости, mdR1. Поэтому такие агенты, как доксорубицин, циклофосфамид, 5-фторурацил, паклитаксел, доцетаксел и винорелбин, активные в отношении рака молочной железы, могут либо плохо проникать в ЦНС, либо транспортироваться из ЦНС. Однако гематоэнцефалический барьер может быть более негерметичным и проницаемым, чем считалось ранее, у пациентов с метастазами в ЦНС, и эти агенты могут достигать терапевтических концентраций в ЦНС. В качестве доказательства этого у пациентов без предварительного воздействия таких агентов, как циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил, винкристин и доксорубицин, могут быть значительные объективные ответы в виде метастазов в ЦНС. Сегодня большинство пациентов получали бы эти препараты в качестве адъювантной терапии, что подчеркивает важность как химиочувствительности, так и проникновения в ЦНС при лечении метастазов в ЦНС.

Это одногрупповое открытое исследование II фазы. Это исследование будет проводиться в Центре ухода за грудью при Медицинском колледже Бэйлора и его дочерней больнице, а также в больнице общего профиля Бен Тауб в Хьюстоне. Пациенты, у которых были диагностированы метастазы в ЦНС (головной мозг +/- лептоменингеальное заболевание), будут выявлены проспективно. Все подходящие пациенты будут получать капецитабин одновременно с WBRT с последующей комбинацией капецитабина с сунитинибом. WBRT будет вводиться в дозе 30 Гр за 10 фракций вместе с капецитабином, который будет вводиться в первый день WBRT в дозе 1000 мг/м2/день и продолжаться ежедневно в течение 14 дней. После 7-дневного периода отдыха капецитабин возобновляется в дозе 2000 мг/м2/сут в течение 14 дней, после чего следует 7-дневный период отдыха. Его будут давать вместе с сунитинибом в дозе 37,5 мг в день. Это дозировка, определенная в исследовании I фазы капецитабина и сунитиниба. Снижение дозы и/или отсрочка лечения будет проводиться в случае значительной токсичности. Капецитабин с сунитинибом будут вводить до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать в ЦНС и/или вне ЦНС. Оценка эффективности будет проводиться для всех субъектов с помощью визуализирующих исследований в ЦНС и вне ЦНС через 8 недель после начала исследования, а затем каждые 12 недель. Неврологическое обследование будет проводиться исходно, через 3 недели после начала лечения, затем каждые 6 недель. Оценка токсичности лечения будет проводиться на исходном уровне, через 3 недели после начала лечения, а затем каждые 3 недели с использованием системы оценки общей токсичности NCI. Клинические и лабораторные параметры будут оцениваться до прогрессирования заболевания или выхода из исследования (из-за неприемлемой токсичности или отзыва согласия). Субъекты с прогрессированием заболевания ЦНС и/или вне ЦНС будут считаться прогрессирующими. Субъекты, исключенные из лечения, будут находиться под наблюдением на предмет выживания до самой смерти.

Первичная конечная точка: 1. Для определения выживаемости без прогрессирования. Прогрессирование будет определяться прогрессированием метастазов в ЦНС или вне ЦНС. Вторичная конечная точка: 1. Для оценки токсичности, связанной с режимом 2. Для определения общего объективного ответа при поражении ЦНС 3. Для определения общего объективного ответа при внецентральном заболевании 4. Для определения общей выживаемости.