Brain Mets – Capecitabin plus Sunitinib und WBRT

Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) sind die häufigste Art von bösartigen Hirntumoren, und Brustkrebs ist die zweithäufigste Art von bösartigen Tumoren, die ZNS-Metastasen verursachen. Obwohl die Inzidenz von ZNS-Metastasen weniger häufig ist als Knochen- oder viszerale Metastasen, ist sie mit einer schlechteren Prognose verbunden und spricht relativ wenig auf systemische Therapien an. Die Inzidenz von ZNS-Metastasen bei Brustkrebs wurde in klinischen Serien auf 1–16 % geschätzt, mit höheren Raten (18–30 %) in Autopsieserien. Kürzlich wurde ein Trend zu zunehmenden ZNS-Rezidiven festgestellt, bis zu 25–34 %. Dies kann teilweise durch den zunehmenden Einsatz von kontrastmittelverstärkter Magnetresonanztomographie (MRT), erhöhtes Bewusstsein von Patienten oder Ärzten oder eine Veränderung des natürlichen Verlaufs von Brustkrebs mit Verbesserungen der systemischen Therapien erklärt werden, was zu einer Verlängerung des Überlebens führt. Daher werden Metastasen mit verbesserten Behandlungen besser kontrolliert, was dazu führt, dass das ZNS zu einem Zufluchtsort für Resterkrankungen wird. Die Behandlung von ZNS-Metastasen bei Brustkrebs bleibt eine Herausforderung. Die chirurgische Resektion des Tumors verlängert das Überleben nur bei Patienten mit einer einzelnen Läsion und einer gut kontrollierten systemischen Erkrankung. Bei Patienten mit multiplen Läsionen bleibt die Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT) das Rückgrat bei der Behandlung von ZNS-Metastasen. Kürzlich wurde die Verwendung von stereotaktischer Radiochirurgie allein oder in Kombination mit WBRT untersucht. Obwohl mit der Kombinationstherapie eine bessere lokale Kontrolle erzielt wurde, wurde ein minimaler Vorteil für das Gesamtüberleben beobachtet. Dies kann sekundär zu dem konkurrierenden Todesrisiko durch systemische (extra-ZNS-)Progression sein. Die Verwendung von systemischen Mitteln, einschließlich Chemotherapie und Hormontherapie, war im Allgemeinen enttäuschend. Dies wird häufig auf die Undurchlässigkeit der Blut-Hirn- und Blut-Tumor-Schranke zurückgeführt. Darüber hinaus wird P-Glykoprotein (Pgp), eine Arzneimittel-Effluxpumpe, die durch das Multidrug-Resistenz-Gen mdR1 kodiert wird, in Endothelzellen des Gehirns exprimiert. Daher können Wirkstoffe wie Doxorubicin, Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil, Paclitaxel, Docetaxel und Vinorelbin, die gegen Brustkrebs wirksam sind, entweder schlecht in das ZNS eindringen oder aus der ZNS-Umgebung transportiert werden. Allerdings kann die Blut-Hirn-Schranke bei Patienten mit ZNS-Metastasen undichter und durchlässiger sein als bisher angenommen, und diese Wirkstoffe können therapeutische Konzentrationen im ZNS erreichen. Als Beweis dafür können Patienten ohne vorherige Exposition gegenüber Mitteln wie Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-Fluorouracil, Vincristin und Doxorubicin signifikante objektive Reaktionen in den ZNS-Metastasen zeigen. Heutzutage hätten die meisten Patienten diese Mittel adjuvant erhalten, was die Bedeutung sowohl der Chemosensitivität als auch der ZNS-Penetration bei der Behandlung von ZNS-Metastasen unterstreicht.

Dies ist eine einarmige, offene Phase-II-Medikamentenstudie. Diese Studie wird am Breast Care Center am Baylor College of Medicine und seinem angeschlossenen Krankenhaus sowie am Ben Taub General Hospital in Houston durchgeführt. Patienten, bei denen ZNS-Metastasen (Gehirn +/- leptomeningeale Erkrankung) diagnostiziert wurden, werden prospektiv identifiziert. Alle in Frage kommenden Patienten erhalten Capecitabin gleichzeitig mit WBRT, gefolgt von einer Kombination aus Capecitabin und Sunitinib. WBRT wird mit 30 Gy in 10 Fraktionen zusammen mit Capecitabin verabreicht, das am ersten Tag der WBRT mit 1000 mg/m2/Tag verabreicht wird und täglich für 14 Tage fortgesetzt wird. Nach einer 7-tägigen Ruhephase wird die Behandlung mit Capecitabin wieder mit 2000 mg/m2/Tag für 14 Tage begonnen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhephase. Dieses wird zusammen mit 37,5 mg Sunitinib täglich verabreicht. Dies ist die Dosierung, die durch die Phase-I-Studie mit Capecitabin und Sunitinib bestimmt wurde. Bei erheblicher Toxizität wird eine Dosisreduktion und/oder ein Aufschub der Behandlung vorgenommen. Capecitabin mit Sunitinib wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung entweder an ZNS- und/oder nicht-ZNS-Stellen verabreicht. 8 Wochen nach Beginn der Studie und dann alle 12 Wochen werden Wirksamkeitsbewertungen an allen Probanden durch bildgebende Untersuchungen an den ZNS- und extra-ZNS-Stellen durchgeführt. Eine neurologische Untersuchung wird zu Studienbeginn, 3 Wochen nach Beginn der Behandlung und dann alle 6 Wochen durchgeführt. Die Bewertung der Behandlungstoxizität wird zu Studienbeginn, 3 Wochen nach Beginn der Behandlung und dann alle 3 Wochen unter Verwendung des NCI Common Toxicity-Einstufungssystems durchgeführt. Klinische und Laborparameter werden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder zum Ausscheiden aus der Studie (aufgrund inakzeptabler Toxizität oder Widerruf der Einwilligung) bewertet. Probanden mit Progression der ZNS- und/oder extra-ZNS-Erkrankung werden als Progressoren betrachtet. Patienten, die aus der Behandlung genommen wurden, werden bis zum Tod nachverfolgt.

Primärer Endpunkt: 1. Zur Bestimmung des progressionsfreien Überlebens. Die Progression wird durch die Progression entweder in ZNS- oder extra-ZNS-Metastasen definiert. Sekundärer Endpunkt: 1. Bewertung der mit dem Therapieschema verbundenen Toxizitäten 2. Bestimmung des objektiven Gesamtansprechens bei ZNS-Erkrankungen 3. Bestimmung des objektiven Gesamtansprechens bei Erkrankungen außerhalb des ZNS 4. Bestimmung des Gesamtüberlebens.