Brain Mets - Capecitabine Plus Sunitinib og WBRT

Metastaser i centralnervesystemet (CNS) er den mest almindelige type malignitet i hjernen, og brystkræft er den næsthyppigste type malignitet, der forårsager CNS-metastaser. Selvom forekomsten af ​​CNS-metastaser er mindre almindelig end knogle- eller viscerale metastaser, er den forbundet med dårligere prognose og reagerer relativt ikke på systemiske terapier. Forekomsten af ​​CNS-metastaser i brystkræft er blevet estimeret til 1-16% i kliniske serier, med højere rater (18-30%) i obduktionsserier. For nylig er en tendens til stigende CNS-tilbagefald blevet bemærket, op til 25-34%. Dette kan delvist forklares af den stigende brug af kontrastforstærket magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), øget opmærksomhed hos patient eller klinikere eller en ændring i brystkræfts naturlige historie med forbedringer i systemiske behandlinger, hvilket resulterer i en forlængelse af overlevelsen. Derfor, med forbedringer i behandlinger, er metastaser bedre kontrolleret, hvilket resulterer i, at CNS bliver et fristed for resterende sygdom. Behandlingen af ​​CNS-metastaser i brystkræft er fortsat udfordrende. Kirurgisk resektion af tumor vil kun forlænge overlevelsen hos patienter med en enkelt læsion og med velkontrolleret systemisk sygdom. For patienter med flere læsioner forbliver strålebehandling af hele hjernen (WBRT) rygraden i behandlingen af ​​CNS-metastaser. For nylig er brugen af ​​stereotaktisk radiokirurgi alene eller i kombination med WBRT blevet undersøgt. Selvom der blev opnået bedre lokal kontrol med kombinationsterapien, sås minimale overordnede overlevelsesfordele. Dette kan være sekundært til den konkurrerende risiko for død fra systemisk (ekstra-CNS) progression. Brugen af ​​systemiske midler, herunder kemoterapi og hormonbehandling, har generelt været skuffende. Dette tilskrives ofte uigennemtrængeligheden af ​​blod-hjerne- og blod-tumorbarriererne. Desuden udtrykkes P-glycoprotein (Pgp), en lægemiddeludstrømningspumpe kodet af multilægemiddelresistensgenet, mdR1, i hjerneens endotelceller. Derfor kan midler som doxorubicin, cyclophosphamid, 5-fluorouracil, paclitaxel, docetaxel og vinorelbin, som er aktive mod brystkræft, enten trænge dårligt ind i CNS eller blive transporteret ud af CNS-miljøet. Blodhjernebarrieren kan dog være mere utæt og permeabel end tidligere antaget hos patienter med CNS-metastaser, og disse midler kan opnå terapeutiske koncentrationer i CNS. Som bevis for dette kan patienter uden forudgående eksponering for midler som cyclophosphamid, methotrexat, 5-fluorouracil, vincristin og doxorubicin have signifikante objektive responser i CNS-metastaserne. I dag ville de fleste patienter have modtaget disse midler i adjuverende omgivelser, hvilket understreger betydningen af ​​både kemo-sensitivitet sammen med CNS-penetration i behandlingen af ​​CNS-metastaser.

Dette er et enkelt-arm, åbent, fase II lægemiddelstudie. Denne undersøgelse vil blive udført på Breast Care Center på Baylor College of Medicine og dets tilknyttede hospital og på Ben Taub General Hospital i Houston. Patienter, der blev diagnosticeret med CNS-metastaser (hjerne +/- leptomeningeal sygdom), vil blive identificeret prospektivt. Alle kvalificerede patienter vil modtage capecitabin samtidig med WBRT efterfulgt af kombination capecitabin med sunitinib. WBRT vil blive indgivet ved 30 Gy i 10 fraktioner sammen med capecitabin, der skal gives på den første dag af WBRT med 1000 mg/m2/dag og fortsættes dagligt i 14 dage. Efter en 7 dages hvileperiode vil capecitabin blive genoptaget ved 2000 mg/m2/dag i 14 dage efterfulgt af en 7 dages hvileperiode. Dette vil blive givet sammen med sunitinib på 37,5 mg dagligt. Dette er doseringen bestemt af fase I-studiet med capecitabin og sunitinib. Dosisreduktion og/eller behandlingsudsættelse vil blive foretaget for betydelig toksicitet. Capecitabin med sunitinib vil blive administreret indtil sygdomsprogression i enten CNS- og/eller ikke-CNS-steder. Effektvurderinger vil blive udført på alle forsøgspersoner via billeddiagnostiske undersøgelser i CNS og ekstra-CNS steder 8 uger efter start af undersøgelsen, derefter hver 12. ugentligt. Neurologisk undersøgelse vil blive udført ved baseline, 3 uger efter behandlingsstart, derefter hver 6. ugentlig. Vurdering af behandlingstoksicitet vil blive udført ved baseline, 3 uger efter behandlingsstart, derefter hver 3. ugentlig ved brug af NCI Common Toxicity-klassificeringssystemet. Kliniske parametre og laboratorieparametre vil blive vurderet indtil sygdomsprogression eller tilbagetrækning fra undersøgelse (på grund af uacceptabel toksicitet eller tilbagetrækning af samtykke). Personer med progression af CNS og/eller ekstra-CNS sygdom vil blive betragtet som progressioner. Forsøgspersoner, der trækkes ud af behandlingen, vil blive fulgt for overlevelse indtil døden.

Primært endepunkt: 1. For at bestemme progressionsfri overlevelse. Progression vil blive defineret ved progression i enten CNS eller ekstra-CNS metastaser. Sekundært endepunkt: 1. At vurdere toksiciteterne forbundet med kuren 2. At bestemme den overordnede objektive respons ved CNS-sygdom 3. At bestemme den overordnede objektive respons ved ekstra-CNS-sygdom 4. At bestemme den samlede overlevelse.