Brain Mets - Capecitabine Plus Sunitinib a WBRT

Metastázy centrálního nervového systému (CNS) jsou nejčastějším typem zhoubného nádoru mozku a rakovina prsu je druhým nejčastějším typem zhoubného nádoru, který způsobuje metastázy do CNS. Přestože výskyt metastáz do CNS je méně častý než metastázy do kostí nebo viscerálních metastáz, je spojen s horší prognózou a relativně nereaguje na systémovou léčbu. Incidence metastáz do CNS u karcinomu prsu se odhaduje na 1–16 % v klinických sériích, s vyšší mírou (18–30 %) v sérii pitev. V poslední době byl zaznamenán trend ke zvýšení relapsu CNS, a to až o 25–34 %. To lze částečně vysvětlit rostoucím používáním kontrastní magnetické rezonance (MRI), zvýšeným povědomím pacientů nebo lékařů nebo změnou přirozené historie rakoviny prsu se zlepšením systémových terapií, což vede k prodloužení přežití. Se zlepšením léčby jsou proto metastázy lépe kontrolovány, což má za následek, že se CNS stává útočištěm reziduální choroby. Léčba metastáz do CNS u karcinomu prsu zůstává náročná. Chirurgická resekce tumoru prodlouží přežití pouze u pacientů s jednou lézí a dobře kontrolovaným systémovým onemocněním. U pacientů s mnohočetnými lézemi zůstává radioterapie celého mozku (WBRT) páteří v léčbě metastáz do CNS. Nedávno bylo zkoumáno použití stereotaktické radiochirurgie samotné nebo v kombinaci s WBRT. Ačkoli bylo dosaženo lepší lokální kontroly s kombinovanou terapií, byl pozorován minimální přínos celkového přežití. To může být sekundární ke konkurenčnímu riziku úmrtí na systémovou (extra-CNS) progresi. Použití systémových látek včetně chemoterapie a hormonální terapie bylo obecně zklamáním. To je často připisováno nepropustnosti hematoencefalické a hematonádorové bariéry. Kromě toho je v mozkových endoteliálních buňkách exprimován P-glykoprotein (Pgp), léková efluxní pumpa kódovaná genem mnohočetné lékové rezistence, mdR1. Proto látky, jako je doxorubicin, cyklofosfamid, 5-fluorouracil, paklitaxel, docetaxel a vinorelbin, které jsou účinné proti rakovině prsu, mohou buď špatně pronikat do CNS, nebo být transportovány z prostředí CNS. Hematoencefalická bariéra však může být propustnější a propustnější, než se dříve myslelo u pacientů s metastázami do CNS, a tyto látky mohou dosáhnout terapeutických koncentrací v CNS. Důkazem toho je, že pacienti bez předchozí expozice látkám, jako je cyklofosfamid, methotrexát, 5-fluorouracil, vinkristin a doxorubicin, mohou mít významné objektivní odpovědi v CNS metastázách. Dnes by většina pacientů dostávala tyto látky v adjuvantní léčbě, čímž je zdůrazněn význam obou chemosenzitivity spolu s penetrací do CNS při léčbě metastáz do CNS.

Toto je jednoramenná, otevřená, léková studie fáze II. Tato studie bude provedena v Breast Care Center na Baylor College of Medicine a její přidružené nemocnici a v Ben Taub General Hospital v Houstonu. Prospektivně budou identifikováni pacienti, u kterých byly diagnostikovány metastázy do CNS (mozkové +/- leptomeningeální onemocnění). Všichni způsobilí pacienti budou dostávat kapecitabin souběžně s WBRT následovanou kombinací kapecitabinu se sunitinibem. WBRT bude podáván v dávce 30 Gy v 10 frakcích spolu s kapecitabinem, který bude podáván první den WBRT v dávce 1000 mg/m2/den a bude pokračovat denně po dobu 14 dnů. Po 7denní přestávce bude kapecitabin znovu podáván v dávce 2000 mg/m2/den po dobu 14 dnů, po kterých bude následovat 7denní přestávka. Bude podáván společně se sunitinibem v dávce 37,5 mg denně. Toto je dávkování stanovené ve studii fáze I s kapecitabinem a sunitinibem. Pro významnou toxicitu bude provedeno snížení dávky a/nebo odložení léčby. Kapecitabin se sunitinibem bude podáván až do progrese onemocnění buď v místech CNS a/nebo mimo CNS. Hodnocení účinnosti bude provedeno u všech subjektů prostřednictvím zobrazovacích studií v místech CNS a mimo CNS 8 týdnů po zahájení studie, poté každých 12 týdnů. Neurologické vyšetření bude prováděno na začátku, 3 týdny po zahájení léčby, poté každých 6 týdnů. Hodnocení toxicity léčby bude provedeno na začátku, 3 týdny po zahájení léčby, poté každé 3 týdny pomocí systému klasifikace NCI Common Toxicity grading. Klinické a laboratorní parametry budou hodnoceny až do progrese onemocnění nebo odstoupení ze studie (kvůli nepřijatelné toxicitě nebo odvolání souhlasu). Subjekty s progresí onemocnění CNS a/nebo extra-CNS budou považovány za progresory. Subjekty vyřazené z léčby budou sledovány z hlediska přežití až do smrti.

Primární cíl: 1. K určení přežití bez progrese. Progrese bude definována progresí buď v CNS nebo extra-CNS metastázách. Sekundární koncový bod: 1. K posouzení toxicit spojených s režimem 2. K určení celkové objektivní odpovědi u onemocnění CNS 3. K určení celkové objektivní odpovědi u onemocnění mimo CNS 4. K určení celkového přežití.