Brain Mets - Capecitabine Plus Sunitinib en WBRT

Metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn de meest voorkomende vorm van hersenmaligniteit en borstkanker is de tweede meest voorkomende vorm van maligniteit die CZS-metastasen veroorzaakt. Hoewel de incidentie van CZS-metastasen minder vaak voorkomt dan bot- of viscerale metastasen, gaat het gepaard met een slechtere prognose en reageert het relatief niet op systemische therapieën. De incidentie van CZS-metastasen bij borstkanker wordt geschat op 1-16% in klinische reeksen, met hogere percentages (18-30%) in autopsiereeksen. Onlangs is een trend waargenomen in de richting van toenemende CZS-terugval, tot 25-34%. Dit kan gedeeltelijk worden verklaard door het toenemende gebruik van contrastversterkte magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), een verhoogd bewustzijn bij patiënten of clinici, of een verandering in het natuurlijke beloop van borstkanker met verbeteringen in systemische therapieën, resulterend in een verlenging van de overleving. Met verbeteringen in behandelingen worden metastasen daarom beter onder controle gehouden, waardoor het CZS een toevluchtsoord wordt voor resterende ziekten. De behandeling van CZS-metastasen bij borstkanker blijft een uitdaging. Chirurgische resectie van de tumor zal de overleving alleen verlengen bij patiënten met een enkele laesie en met een goed gecontroleerde systemische ziekte. Voor patiënten met meerdere laesies blijft radiotherapie van de gehele hersenen (WBRT) de ruggengraat bij de behandeling van CZS-metastasen. Onlangs is het gebruik van stereotactische radiochirurgie alleen of in combinatie met WBRT onderzocht. Hoewel met de combinatietherapie een betere lokale controle werd bereikt, werd er een minimaal overlevingsvoordeel gezien. Dit kan secundair zijn aan het concurrerende risico op overlijden door systemische (extra-CZS) progressie. Het gebruik van systemische middelen, waaronder chemotherapie en hormonale therapie, is over het algemeen teleurstellend. Dit wordt vaak toegeschreven aan de ondoordringbaarheid van de bloed-hersen- en bloed-tumorbarrières. Bovendien wordt P-glycoproteïne (Pgp), een medicijn-effluxpomp gecodeerd door het multidrug-resistentiegen, mdR1, tot expressie gebracht in hersenendotheelcellen. Daarom kunnen middelen zoals doxorubicine, cyclofosfamide, 5-fluorouracil, paclitaxel, docetaxel en vinorelbine, die werkzaam zijn tegen borstkanker, het CZS slecht binnendringen of uit de CZS-omgeving worden getransporteerd. De bloed-hersenbarrière kan echter meer lek en permeabeler zijn dan eerder werd gedacht bij patiënten met CZS-metastasen, en deze middelen kunnen therapeutische concentraties in het CZS bereiken. Als bewijs hiervoor kunnen patiënten zonder voorafgaande blootstelling aan middelen zoals cyclofosfamide, methotrexaat, 5-fluorouracil, vincristine en doxorubicine, significante objectieve reacties in de CZS-metastasen hebben. Tegenwoordig zouden de meeste patiënten deze middelen in de adjuvante setting hebben gekregen, waarmee het belang van zowel chemogevoeligheid als CZS-penetratie bij de behandeling van CZS-metastasen wordt benadrukt.

Dit is een eenarmige, open-label, fase II-geneesmiddelenstudie. Deze studie zal worden uitgevoerd in het Breast Care Center van het Baylor College of Medicine en het daaraan gelieerde ziekenhuis, en in het Ben Taub General Hospital in Houston. Patiënten bij wie CZS-metastasen (hersen +/- leptomeningeale ziekte) werden gediagnosticeerd, zullen prospectief worden geïdentificeerd. Alle in aanmerking komende patiënten zullen capecitabine gelijktijdig met WBRT krijgen, gevolgd door een combinatie van capecitabine en sunitinib. WBRT wordt toegediend in 30 Gy in 10 fracties samen met capecitabine op de eerste dag van WBRT in een dosering van 1000 mg/m2/dag en wordt gedurende 14 dagen dagelijks voortgezet. Na een rustperiode van 7 dagen wordt capecitabine opnieuw gestart met 2000 mg/m2/dag gedurende 14 dagen, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Dit wordt samen met sunitinib gegeven in een dosering van 37,5 mg per dag. Dit is de dosering bepaald door de fase I studie met capecitabine en sunitinib. Dosisverlaging en/of uitstel van de behandeling zal worden gedaan voor significante toxiciteit. Capecitabine met sunitinib zal worden toegediend tot ziekteprogressie op CZS- en/of niet-CZS-locaties. Beoordeling van de werkzaamheid zal bij alle proefpersonen worden uitgevoerd via beeldvormingsonderzoeken in de CZS- en extra-CZS-locaties 8 weken na aanvang van de studie, daarna elke 12 wekelijks. Neurologisch onderzoek zal worden uitgevoerd bij baseline, 3 weken na het starten van de behandeling, daarna elke 6 weken. Beoordeling van de behandelingstoxiciteit zal worden uitgevoerd bij baseline, 3 weken na het starten van de behandeling en vervolgens elke 3 weken met behulp van het NCI Common Toxicity-beoordelingssysteem. Klinische en laboratoriumparameters zullen worden beoordeeld tot ziekteprogressie of terugtrekking uit het onderzoek (vanwege onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van toestemming). Proefpersonen met progressie van CZS en/of extra-CZS ziekte zullen als progressieven worden beschouwd. Onderwerpen die uit de behandeling zijn gehaald, zullen worden gevolgd om te overleven tot de dood.

Primair eindpunt: 1. Om progressievrije overleving te bepalen. Progressie zal worden gedefinieerd door progressie in CZS- of extra-CZS-metastasen. Secundair eindpunt: 1. Om de toxiciteit geassocieerd met het regime te beoordelen 2. Om de algehele objectieve respons bij CZS-ziekte te bepalen 3. Om de algehele objectieve respons bij extra-CZS-ziekte te bepalen 4. Om de algehele overleving te bepalen.