Brain Mets - Capecitabine Plus Sunitinib y WBRT

Las metástasis del sistema nervioso central (SNC) son el tipo más común de malignidad cerebral, y el cáncer de mama es el segundo tipo más común de malignidad que causa metástasis en el SNC. Aunque la incidencia de metástasis del SNC es menos frecuente que la de las metástasis óseas o viscerales, se asocia con un peor pronóstico y relativamente no responde a los tratamientos sistémicos. La incidencia de metástasis del SNC en el cáncer de mama se ha estimado en 1-16% en series clínicas, con tasas más altas (18-30%) en series de autopsias. Recientemente se ha observado una tendencia hacia el aumento de las recaídas en el SNC, hasta un 25-34%. Esto puede explicarse en parte por el uso cada vez mayor de imágenes por resonancia magnética (IRM) mejoradas con contraste, una mayor concienciación por parte de los pacientes o los médicos, o una alteración en la evolución natural del cáncer de mama con mejoras en las terapias sistémicas, lo que resulta en una prolongación de la supervivencia. Por lo tanto, con mejoras en los tratamientos, las metástasis se controlan mejor, lo que hace que el SNC se convierta en un santuario para la enfermedad residual. El tratamiento de las metástasis del SNC en el cáncer de mama sigue siendo un desafío. La resección quirúrgica del tumor prolongará la supervivencia solo en pacientes con una sola lesión y con enfermedad sistémica bien controlada. Para los pacientes con múltiples lesiones, la radioterapia de todo el cerebro (WBRT) sigue siendo la columna vertebral en el tratamiento de las metástasis del SNC. Recientemente se ha explorado el uso de radiocirugía estereotáctica sola o en combinación con WBRT. Aunque se logró un mejor control local con la terapia combinada, se observó un beneficio mínimo en la supervivencia general. Esto puede ser secundario al riesgo competitivo de muerte por progresión sistémica (extra-SNC). El uso de agentes sistémicos, incluida la quimioterapia y la terapia hormonal, ha sido generalmente decepcionante. Esto a menudo se atribuye a la impermeabilidad de las barreras hematoencefálica y hematoencefálica. Además, la glicoproteína P (Pgp), una bomba de salida de fármacos codificada por el gen de resistencia a múltiples fármacos, mdR1, se expresa en las células endoteliales del cerebro. Por lo tanto, agentes como doxorrubicina, ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, paclitaxel, docetaxel y vinorelbina, que son activos contra el cáncer de mama, pueden penetrar mal en el SNC o ser transportados fuera del entorno del SNC. Sin embargo, la barrera hematoencefálica puede tener más fugas y permeabilidad de lo que se pensaba anteriormente en pacientes con metástasis del SNC, y estos agentes pueden alcanzar concentraciones terapéuticas en el SNC. Como evidencia de esto, los pacientes sin exposición previa a agentes como ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, vincristina y doxorrubicina, pueden tener respuestas objetivas significativas en las metástasis del SNC. Hoy en día, la mayoría de los pacientes habrían recibido estos agentes en el entorno adyuvante, lo que enfatiza la importancia tanto de la quimiosensibilidad como de la penetración en el SNC en el tratamiento de las metástasis del SNC.

Este es un estudio farmacológico de fase II, de etiqueta abierta y de un solo brazo. Este estudio se llevará a cabo en el Centro de Atención de los Senos de la Facultad de Medicina de Baylor y su hospital afiliado, y en el Hospital General Ben Taub de Houston. Los pacientes que fueron diagnosticados con metástasis del SNC (cerebro +/- enfermedad leptomeníngea) se identificarán prospectivamente. Todos los pacientes elegibles recibirán capecitabina junto con WBRT seguida de una combinación de capecitabina con sunitinib. La WBRT se administrará a 30 Gy en 10 fracciones junto con capecitabina que se administrará el primer día de la WBRT a 1000 mg/m2/día y se continuará diariamente durante 14 días. Después de un período de descanso de 7 días, se reiniciará la administración de capecitabina a 2000 mg/m2/día durante 14 días, seguido de un período de descanso de 7 días. Esto se administrará junto con sunitinib a 37,5 mg al día. Esta es la dosificación determinada por el estudio de fase I con capecitabina y sunitinib. La reducción de la dosis y/o el aplazamiento del tratamiento se realizarán en caso de toxicidad significativa. Se administrará capecitabina con sunitinib hasta la progresión de la enfermedad en sitios del SNC y/o fuera del SNC. Las evaluaciones de eficacia se realizarán en todos los sujetos a través de estudios de imágenes en el SNC y sitios extra-SNC 8 semanas después de comenzar el estudio, luego cada 12 semanas. El examen neurológico se realizará al inicio, 3 semanas después de comenzar el tratamiento, luego cada 6 semanas. La evaluación de la toxicidad del tratamiento se realizará al inicio, 3 semanas después de comenzar el tratamiento, luego cada 3 semanas utilizando el sistema de clasificación de toxicidad común del NCI. Los parámetros clínicos y de laboratorio se evaluarán hasta la progresión de la enfermedad o la retirada del estudio (debido a toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento). Se considerarán progresores los sujetos con progresión de la enfermedad del SNC y/o extra-SNC. Los sujetos retirados del tratamiento serán seguidos para la supervivencia hasta la muerte.

Punto final primario: 1. Determinar la supervivencia libre de progresión. La progresión se definirá por la progresión en el SNC o metástasis extra-SNC. Criterio de valoración secundario: 1. Evaluar las toxicidades asociadas con el régimen 2. Determinar la respuesta objetiva general en la enfermedad del SNC 3. Determinar la respuesta objetiva general en la enfermedad fuera del SNC 4. Determinar la supervivencia general.