Brain Mets - Capécitabine Plus Sunitinib et WBRT

Les métastases du système nerveux central (SNC) sont le type de malignité cérébrale le plus courant, et le cancer du sein est le deuxième type de malignité le plus courant à provoquer des métastases du SNC. Bien que l'incidence des métastases du SNC soit moins fréquente que celle des métastases osseuses ou viscérales, elle est associée à un pronostic plus sombre et est relativement insensible aux thérapies systémiques. L'incidence des métastases du SNC dans le cancer du sein a été estimée à 1-16 % dans les séries cliniques, avec des taux plus élevés (18-30 %) dans les séries d'autopsies. Récemment, une tendance à l'augmentation des rechutes du SNC a été notée, jusqu'à 25-34 %. Cela peut s'expliquer en partie par l'utilisation croissante de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) à contraste amélioré, une sensibilisation accrue des patientes ou des cliniciens, ou une altération de l'histoire naturelle du cancer du sein avec des améliorations des thérapies systémiques, entraînant une prolongation de la survie. Par conséquent, avec l'amélioration des traitements, les métastases sont mieux contrôlées, ce qui fait du SNC un sanctuaire pour les maladies résiduelles. Le traitement des métastases du SNC dans le cancer du sein reste un défi. La résection chirurgicale de la tumeur ne prolongera la survie que chez les patients présentant une seule lésion et une maladie systémique bien contrôlée. Pour les patients atteints de lésions multiples, la radiothérapie du cerveau entier (RTCE) reste l'épine dorsale de la prise en charge des métastases du SNC. Récemment, l'utilisation de la radiochirurgie stéréotaxique seule ou en combinaison avec la WBRT a été explorée. Bien qu'un meilleur contrôle local ait été obtenu avec la thérapie combinée, un bénéfice de survie globale minimal a été observé. Cela peut être secondaire au risque concurrent de décès par progression systémique (extra-SNC). L'utilisation d'agents systémiques, y compris la chimiothérapie et l'hormonothérapie, a généralement été décevante. Ceci est souvent attribué à l'imperméabilité des barrières hémato-encéphalique et hémato-tumorale. De plus, la glycoprotéine P (Pgp), une pompe à efflux de médicament codée par le gène de résistance multidrogue, mdR1, est exprimée dans les cellules endothéliales cérébrales. Par conséquent, des agents tels que la doxorubicine, le cyclophosphamide, le 5-fluorouracile, le paclitaxel, le docétaxel et la vinorelbine, qui sont actifs contre le cancer du sein, peuvent soit mal pénétrer le SNC, soit être transportés hors de l'environnement du SNC. Cependant, la barrière hémato-encéphalique peut être plus perméable et perméable qu'on ne le pensait auparavant chez les patients présentant des métastases du SNC, et ces agents peuvent atteindre des concentrations thérapeutiques dans le SNC. Comme preuve de cela, les patients sans exposition préalable à des agents tels que le cyclophosphamide, le méthotrexate, le 5-fluorouracile, la vincristine et la doxorubicine peuvent avoir des réponses objectives significatives dans les métastases du SNC. Aujourd'hui, la plupart des patients auraient reçu ces agents dans le cadre adjuvant, soulignant ainsi l'importance à la fois de la chimiosensibilité et de la pénétration dans le SNC, dans le traitement des métastases du SNC.

Il s'agit d'une étude de phase II sur un médicament, à un seul bras, en ouvert. Cette étude sera menée au Breast Care Center du Baylor College of Medicine et à son hôpital affilié, ainsi qu'au Ben Taub General Hospital de Houston. Les patients qui ont été diagnostiqués avec des métastases du SNC (cerveau +/- maladie leptoméningée) seront identifiés de manière prospective. Tous les patients éligibles recevront la capécitabine en même temps que la WBRT suivie d'une combinaison de capécitabine et de sunitinib. La WBRT sera administrée à 30 Gy en 10 fractions avec la capécitabine à administrer le premier jour de la WBRT à 1 000 mg/m2/jour et poursuivie quotidiennement pendant 14 jours. Après une période de repos de 7 jours, la capécitabine sera redémarrée à 2000 mg/m2/jour pendant 14 jours suivis d'une période de repos de 7 jours. Celui-ci sera administré avec le sunitinib à raison de 37,5 mg par jour. Il s'agit du dosage déterminé par l'étude de phase I avec la capécitabine et le sunitinib. Une réduction de la dose et/ou un report du traitement seront effectués en cas de toxicité importante. La capécitabine associée au sunitinib sera administrée jusqu'à la progression de la maladie dans les sites du SNC et/ou hors du SNC. Des évaluations d'efficacité seront effectuées sur tous les sujets via des études d'imagerie dans les sites SNC et extra-SNC 8 semaines après le début de l'étude, puis toutes les 12 semaines. Un examen neurologique sera effectué au départ, 3 semaines après le début du traitement, puis toutes les 6 semaines. L'évaluation de la toxicité du traitement sera effectuée au départ, 3 semaines après le début du traitement, puis toutes les 3 semaines à l'aide du système de notation de la toxicité commune du NCI. Les paramètres cliniques et de laboratoire seront évalués jusqu'à la progression de la maladie ou le retrait de l'étude (en raison d'une toxicité inacceptable ou du retrait du consentement). Les sujets présentant une progression de la maladie du SNC et/ou extra-SNC seront considérés comme progresseurs. Les sujets retirés du traitement seront suivis pour survivre jusqu'à la mort.

Critère principal : 1. Pour déterminer la survie sans progression. La progression sera définie par la progression des métastases SNC ou extra-SNC. Critère secondaire : 1. Pour évaluer les toxicités associées au régime 2. Pour déterminer la réponse objective globale dans la maladie du SNC 3. Pour déterminer la réponse objective globale dans la maladie extra-SNC 4. Pour déterminer la survie globale.