Brain Mets - Capecitabina Più Sunitinib e WBRT

Le metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sono il tipo più comune di tumore maligno del cervello e il cancro al seno è il secondo tipo più comune di tumore maligno a causare metastasi del SNC. Sebbene l'incidenza delle metastasi del SNC sia meno comune delle metastasi ossee o viscerali, è associata a una prognosi peggiore ed è relativamente poco responsiva alle terapie sistemiche. L'incidenza delle metastasi del sistema nervoso centrale nel carcinoma mammario è stata stimata tra l'1 e il 16% nelle serie cliniche, con tassi più elevati (18-30%) nelle serie autoptiche. Recentemente è stata notata una tendenza all'aumento delle ricadute del SNC, fino al 25-34%. Ciò può essere in parte spiegato dal crescente utilizzo della risonanza magnetica (MRI) con mezzo di contrasto, da una maggiore consapevolezza da parte dei pazienti o dei medici o da un'alterazione nella storia naturale del carcinoma mammario con miglioramenti nelle terapie sistemiche, con conseguente prolungamento della sopravvivenza. Pertanto, con miglioramenti nei trattamenti, le metastasi sono controllate meglio, con il risultato che il sistema nervoso centrale diventa un santuario per la malattia residua. Il trattamento delle metastasi del sistema nervoso centrale nel carcinoma mammario rimane impegnativo. La resezione chirurgica del tumore prolungherà la sopravvivenza solo nei pazienti con una singola lesione e con malattia sistemica ben controllata. Per i pazienti con lesioni multiple, la radioterapia dell'intero cervello (WBRT) rimane la spina dorsale nella gestione delle metastasi del SNC. Recentemente è stato esplorato l'uso della radiochirurgia stereotassica da sola o in combinazione con la WBRT. Sebbene sia stato ottenuto un migliore controllo locale con la terapia di combinazione, è stato osservato un beneficio minimo in termini di sopravvivenza globale. Questo può essere secondario al rischio competitivo di morte per progressione sistemica (extra-SNC). L'uso di agenti sistemici tra cui la chemioterapia e la terapia ormonale è stato generalmente deludente. Ciò è spesso attribuito all'impermeabilità delle barriere emato-encefaliche ed emato-tumorali. Inoltre, la glicoproteina P (Pgp), una pompa di efflusso di farmaci codificata dal gene della resistenza multifarmaco, mdR1, è espressa nelle cellule endoteliali cerebrali. Pertanto, agenti come doxorubicina, ciclofosfamide, 5-fluorouracile, paclitaxel, docetaxel e vinorelbina, che sono attivi contro il cancro al seno, possono penetrare male nel SNC o essere trasportati fuori dall'ambiente del SNC. Tuttavia, la barriera ematoencefalica può essere più permeabile e permeabile di quanto si pensasse in precedenza nei pazienti con metastasi del SNC e questi agenti possono raggiungere concentrazioni terapeutiche nel SNC. A riprova di ciò, i pazienti senza una precedente esposizione ad agenti come ciclofosfamide, metotrexato, 5-fluorouracile, vincristina e doxorubicina, possono avere significative risposte obiettive nelle metastasi del SNC. Oggi, la maggior parte dei pazienti avrebbe ricevuto questi agenti nel setting adiuvante, sottolineando così l'importanza sia della chemio-sensibilità che della penetrazione nel SNC, nel trattamento delle metastasi del SNC.

Questo è uno studio farmacologico di fase II a braccio singolo, in aperto. Questo studio sarà condotto presso il Breast Care Center del Baylor College of Medicine e il suo ospedale affiliato, e presso il Ben Taub General Hospital di Houston. I pazienti a cui sono state diagnosticate metastasi del SNC (cervello +/- malattia leptomeningea) saranno identificati in modo prospettico. Tutti i pazienti idonei riceveranno capecitabina in concomitanza con WBRT seguita dalla combinazione capecitabina con sunitinib. La WBRT verrà somministrata a 30 Gy in 10 frazioni insieme alla capecitabina da somministrare il primo giorno della WBRT a 1000 mg/m2/giorno e continuata giornalmente per 14 giorni. Dopo un periodo di riposo di 7 giorni, la capecitabina verrà ripresa alla dose di 2000 mg/m2/die per 14 giorni seguiti da un periodo di riposo di 7 giorni. Questo sarà somministrato insieme a sunitinib a 37,5 mg al giorno. Questo è il dosaggio determinato dallo studio di fase I con capecitabina e sunitinib. La riduzione della dose e/o il rinvio del trattamento saranno effettuati in caso di tossicità significativa. La capecitabina con sunitinib sarà somministrata fino alla progressione della malattia nei siti del SNC e/o non del SNC. Le valutazioni dell'efficacia saranno eseguite su tutti i soggetti tramite studi di imaging nei siti CNS ed extra-CNS 8 settimane dopo l'inizio dello studio, quindi ogni 12 settimane. L'esame neurologico verrà eseguito al basale, 3 settimane dopo l'inizio del trattamento, quindi ogni 6 settimane. La valutazione della tossicità del trattamento verrà eseguita al basale, 3 settimane dopo l'inizio del trattamento, quindi ogni 3 settimane utilizzando il sistema di classificazione della tossicità comune NCI. I parametri clinici e di laboratorio saranno valutati fino alla progressione della malattia o al ritiro dallo studio (a causa di tossicità inaccettabile o ritiro del consenso). Saranno considerati progressisti i soggetti con progressione di malattia del SNC e/o extra-SNC. I soggetti ritirati dal trattamento saranno seguiti per la sopravvivenza fino alla morte.

Endpoint primario: 1. Per determinare la sopravvivenza libera da progressione. La progressione sarà definita dalla progressione nelle metastasi del SNC o extra-SNC. Endpoint secondario: 1. Per valutare le tossicità associate al regime 2. Per determinare la risposta obiettiva complessiva nella malattia del SNC 3. Per determinare la risposta obiettiva complessiva nella malattia extra-SNC 4. Per determinare la sopravvivenza globale.