Brain Mets - kapecytabina plus sunitynib i WBRT

Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są najczęstszym typem nowotworu złośliwego mózgu, a rak piersi jest drugim najczęstszym typem nowotworu, który powoduje przerzuty do OUN. Chociaż częstość występowania przerzutów do OUN jest mniejsza niż w przypadku przerzutów do kości lub narządów wewnętrznych, wiąże się z gorszym rokowaniem i jest stosunkowo mało podatna na leczenie systemowe. Częstość występowania przerzutów do OUN w raku piersi oszacowano na 1-16% w seriach klinicznych, z wyższym odsetkiem (18-30%) w seriach autopsyjnych. Ostatnio obserwuje się tendencję do zwiększania się nawrotów OUN, do 25-34%. Można to częściowo wytłumaczyć coraz częstszym stosowaniem rezonansu magnetycznego (MRI) ze wzmocnieniem kontrastowym, zwiększoną świadomością pacjentów lub klinicystów lub zmianą naturalnej historii raka piersi wraz z ulepszeniami terapii ogólnoustrojowych, co skutkuje wydłużeniem przeżycia. Dlatego wraz z ulepszeniami w leczeniu przerzuty są lepiej kontrolowane, co powoduje, że OUN staje się sanktuarium dla choroby resztkowej. Leczenie przerzutów do OUN w raku piersi pozostaje wyzwaniem. Chirurgiczne wycięcie guza wydłuży przeżycie tylko u pacjentów z pojedynczą zmianą iz dobrze kontrolowaną chorobą ogólnoustrojową. W przypadku pacjentów z licznymi zmianami radioterapia całego mózgu (WBRT) pozostaje podstawą leczenia przerzutów do OUN. Ostatnio badano zastosowanie samej radiochirurgii stereotaktycznej lub w połączeniu z WBRT. Chociaż dzięki terapii skojarzonej uzyskano lepszą kontrolę miejscową, zaobserwowano minimalną korzyść w zakresie przeżycia całkowitego. Może to być drugorzędne w stosunku do konkurencyjnego ryzyka zgonu z powodu progresji ogólnoustrojowej (poza OUN). Stosowanie środków ogólnoustrojowych, w tym chemioterapii i terapii hormonalnej, było ogólnie rozczarowujące. Jest to często przypisywane nieprzepuszczalności barier krew-mózg i krew-guz. Ponadto glikoproteina P (Pgp), pompa usuwająca lek, kodowana przez gen oporności wielolekowej, mdR1, ulega ekspresji w komórkach śródbłonka mózgu. Dlatego środki, takie jak doksorubicyna, cyklofosfamid, 5-fluorouracyl, paklitaksel, docetaksel i winorelbina, które są aktywne przeciwko rakowi piersi, mogą albo słabo przenikać do OUN, albo być transportowane ze środowiska OUN. Jednak bariera krew-mózg może być bardziej nieszczelna i przepuszczalna niż wcześniej sądzono u pacjentów z przerzutami do OUN, a te czynniki mogą osiągać stężenia terapeutyczne w OUN. Jako dowód na to, pacjenci bez wcześniejszej ekspozycji na czynniki takie jak cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl, winkrystyna i doksorubicyna mogą mieć znaczące obiektywne odpowiedzi w zakresie przerzutów do OUN. Obecnie większość pacjentów otrzymywałaby te środki w ramach leczenia uzupełniającego, co podkreśla znaczenie zarówno wrażliwości na chemioterapię, jak i przenikania do OUN w leczeniu przerzutów do OUN.

Jest to jednoramienne, otwarte badanie fazy II leku. Badanie to zostanie przeprowadzone w Centrum Opieki Piersiowej w Baylor College of Medicine i stowarzyszonym szpitalu oraz w Ben Taub General Hospital w Houston. Pacjenci, u których zdiagnozowano przerzuty do OUN (choroba mózgu +/- opon mózgowo-rdzeniowych) będą identyfikowani prospektywnie. Wszyscy kwalifikujący się pacjenci otrzymają kapecytabinę jednocześnie z WBRT, a następnie połączenie kapecytabiny z sunitynibem. WBRT zostanie podany w dawce 30 Gy w 10 frakcjach razem z kapecytabiną pierwszego dnia WBRT w dawce 1000 mg/m2/dobę i kontynuowany codziennie przez 14 dni. Po 7-dniowej przerwie wznowi się podawanie kapecytabiny w dawce 2000 mg/m2 pc./dobę przez 14 dni, po czym nastąpi 7-dniowa przerwa. Będzie on podawany razem z sunitynibem w dawce 37,5 mg na dobę. Jest to dawkowanie określone w badaniu I fazy z kapecytabiną i sunitynibem. Zmniejszenie dawki i/lub odroczenie leczenia zostanie przeprowadzone w przypadku znacznej toksyczności. Kapecytabina z sunitynibem będzie podawana do czasu progresji choroby w OUN i (lub) poza OUN. Oceny skuteczności zostaną przeprowadzone u wszystkich pacjentów za pomocą badań obrazowych w OUN i miejscach poza OUN 8 tygodni po rozpoczęciu badania, a następnie co 12 tygodni. Badanie neurologiczne będzie wykonywane na początku badania, 3 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie co 6 tygodni. Ocena toksyczności leczenia zostanie przeprowadzona na początku badania, 3 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie co 3 tygodnie przy użyciu systemu oceny ogólnej toksyczności NCI. Parametry kliniczne i laboratoryjne będą oceniane do czasu progresji choroby lub wycofania się z badania (z powodu niedopuszczalnej toksyczności lub cofnięcia zgody). Osoby z progresją choroby OUN i/lub choroby poza OUN będą uważane za osoby z progresją. Pacjenci wycofani z leczenia będą obserwowani pod kątem przeżycia aż do śmierci.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: 1. Aby określić przeżycie wolne od progresji. Progresja zostanie określona przez progresję przerzutów do OUN lub poza OUN. Drugorzędowy punkt końcowy: 1. Ocena toksyczności związanej ze schematem 2. Określenie ogólnej obiektywnej odpowiedzi w chorobie OUN 3. Określenie ogólnej obiektywnej odpowiedzi w chorobie poza OUN 4. Określenie całkowitego przeżycia.