Brain Mets - Capecitabine Plus Sunitinib og WBRT

Metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er den vanligste typen malignitet i hjernen, og brystkreft er den nest vanligste typen malignitet som forårsaker CNS-metastaser. Selv om forekomsten av CNS-metastaser er mindre vanlig enn ben- eller viscerale metastaser, er den assosiert med dårligere prognose og reagerer relativt lite på systemiske terapier. Forekomsten av CNS-metastaser i brystkreft er estimert til 1-16 % i kliniske serier, med høyere rater (18-30 %) i obduksjonsserier. Nylig har det blitt observert en trend mot økende tilbakefall i CNS, opptil 25-34 %. Dette kan delvis forklares av den økende bruken av kontrastforsterket magnetisk resonansavbildning (MRI), økt bevissthet hos pasienter eller klinikere, eller en endring i brystkreftens naturlige historie med forbedringer i systemiske terapier, noe som resulterer i en forlenget overlevelse. Derfor, med forbedringer i behandlinger, blir metastaser bedre kontrollert, noe som resulterer i at CNS blir et fristed for gjenværende sykdom. Behandlingen av CNS-metastaser i brystkreft er fortsatt utfordrende. Kirurgisk reseksjon av tumor vil forlenge overlevelsen kun hos pasienter med en enkelt lesjon og med godt kontrollert systemisk sykdom. For pasienter med flere lesjoner forblir strålebehandling av hele hjernen (WBRT) ryggraden i behandlingen av CNS-metastaser. Nylig har bruken av stereotaktisk radiokirurgi alene eller i kombinasjon med WBRT blitt utforsket. Selv om det ble oppnådd bedre lokal kontroll med kombinasjonsterapien, ble det sett minimal total overlevelsesfordel. Dette kan være sekundært til den konkurrerende risikoen for død fra systemisk (ekstra-CNS) progresjon. Bruken av systemiske midler inkludert kjemoterapi og hormonbehandling har generelt vært skuffende. Dette tilskrives ofte ugjennomtrengeligheten til blod-hjerne- og blod-tumorbarrierer. Videre uttrykkes P-glykoprotein (Pgp), en medikamentutstrømningspumpe kodet av multimedikamentresistensgenet, mdR1, i hjerneendotelceller. Derfor kan midler som doksorubicin, cyklofosfamid, 5-fluorouracil, paklitaksel, docetaxel og vinorelbin, som er aktive mot brystkreft, enten penetrere CNS dårlig, eller transporteres ut av CNS-miljøet. Blodhjernebarrieren kan imidlertid være mer lekk og permeabel enn tidligere antatt hos pasienter med CNS-metastaser, og disse midlene kan oppnå terapeutiske konsentrasjoner i CNS. Som bevis for dette kan pasienter uten tidligere eksponering for midler som cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracil, vinkristin og doksorubicin ha signifikant objektiv respons i CNS-metastaser. I dag ville de fleste pasienter fått disse midlene i adjuvant setting, og understreker dermed viktigheten av både kjemosensitivitet sammen med CNS-penetrasjon, i behandlingen av CNS-metastaser.

Dette er en enkeltarms, åpen fase II legemiddelstudie. Denne studien vil bli utført ved Breast Care Center ved Baylor College of Medicine og dets tilknyttede sykehus, og ved Ben Taub General Hospital i Houston. Pasienter som ble diagnostisert med CNS-metastaser (hjerne +/- leptomeningeal sykdom) vil bli identifisert prospektivt. Alle kvalifiserte pasienter vil få kapecitabin samtidig med WBRT etterfulgt av kombinasjonskapecitabin med sunitinib. WBRT vil bli administrert ved 30 Gy i 10 fraksjoner sammen med capecitabin som skal gis på den første dagen av WBRT med 1000 mg/m2/dag og fortsettes daglig i 14 dager. Etter en 7 dagers hvileperiode vil capecitabin startes på nytt med 2000 mg/m2/dag i 14 dager etterfulgt av en 7 dagers hvileperiode. Dette vil gis sammen med sunitinib i 37,5 mg daglig. Dette er doseringen bestemt av fase I-studien med capecitabin og sunitinib. Dosereduksjon og/eller behandlingsutsettelse vil bli gjort for betydelig toksisitet. Capecitabin med sunitinib vil bli administrert inntil sykdomsprogresjon i enten CNS og/eller ikke-CNS steder. Effektvurderinger vil bli utført på alle forsøkspersoner via bildediagnostiske studier i CNS og ekstra-CNS steder 8 uker etter start av studien, deretter hver 12. uke. Nevrologisk undersøkelse vil bli utført ved baseline, 3 uker etter behandlingsstart, deretter hver 6. uke. Vurdering av behandlingstoksisitet vil bli utført ved baseline, 3 uker etter behandlingsstart, deretter hver 3. uke ved bruk av NCI Common Toxicity-graderingssystemet. Kliniske og laboratorieparametre vil bli vurdert frem til sykdomsprogresjon eller tilbaketrekking fra studien (på grunn av uakseptabel toksisitet eller tilbaketrekking av samtykke). Personer med progresjon av CNS og/eller ekstra-CNS sykdom vil bli betraktet som progredierer. Personer som trekkes fra behandlingen vil bli fulgt for å overleve frem til døden.

Primært endepunkt: 1. For å bestemme progresjonsfri overlevelse. Progresjon vil bli definert av progresjon i enten CNS eller ekstra-CNS metastaser. Sekundært endepunkt: 1. For å vurdere toksisitetene forbundet med regimet 2. For å bestemme den generelle objektive responsen ved CNS-sykdom 3. For å bestemme den generelle objektive responsen ved ekstra-CNS-sykdom 4. For å bestemme den totale overlevelsen.