Brain Mets - Capecitabine Plus Sunitinib och WBRT

Metastaser i centrala nervsystemet (CNS) är den vanligaste typen av hjärnmalignitet, och bröstcancer är den näst vanligaste typen av malignitet som orsakar CNS-metastaser. Även om förekomsten av CNS-metastaser är mindre vanlig än benmetastaser eller viscerala metastaser, är den associerad med sämre prognos och svarar relativt inte på systemiska terapier. Incidensen av CNS-metastaser i bröstcancer har uppskattats till 1-16 % i kliniska serier, med högre frekvens (18-30 %) i obduktionsserier. Nyligen har en trend mot ökande CNS-återfall noterats, upp till 25-34%. Detta kan delvis förklaras av den ökande användningen av kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi (MRT), ökad medvetenhet hos patienter eller läkare, eller en förändring i bröstcancerns naturliga historia med förbättringar av systemiska terapier, vilket resulterar i en förlängning av överlevnaden. Därför, med förbättringar i behandlingar, kontrolleras metastaser bättre, vilket resulterar i att CNS blir en fristad för kvarvarande sjukdom. Behandlingen av CNS-metastaser vid bröstcancer är fortfarande utmanande. Kirurgisk resektion av tumör förlänger överlevnaden endast hos patienter med en enda lesion och med välkontrollerad systemisk sjukdom. För patienter med flera lesioner förblir strålbehandling av hela hjärnan (WBRT) ryggraden i behandlingen av CNS-metastaser. Nyligen har användningen av stereotaktisk strålkirurgi ensam eller i kombination med WBRT undersökts. Även om bättre lokal kontroll uppnåddes med kombinationsterapin sågs minimal total överlevnadsfördel. Detta kan vara sekundärt till den konkurrerande risken för dödsfall från systemisk (extra-CNS) progression. Användningen av systemiska medel inklusive kemoterapi och hormonell terapi har generellt varit en besvikelse. Detta tillskrivs ofta blod-hjärnans og blodtumörbarriärernas ogenomtränglighet. Dessutom uttrycks P-glykoprotein (Pgp), en läkemedelsutflödespump som kodas av multiläkemedelsresistensgenen, mdR1, i hjärnens endotelceller. Därför kan medel som doxorubicin, cyklofosfamid, 5-fluorouracil, paklitaxel, docetaxel och vinorelbin, som är aktiva mot bröstcancer, antingen penetrera CNS dåligt eller transporteras ut ur CNS-miljön. Blod-hjärnbarriären kan dock vara mer läckande och permeabel än man tidigare trott hos patienter med CNS-metastaser, och dessa medel kan uppnå terapeutiska koncentrationer i CNS. Som bevis för detta kan patienter utan tidigare exponering för medel som cyklofosfamid, metotrexat, 5-fluorouracil, vinkristin och doxorubicin ha betydande objektiva svar i CNS-metastaser. Idag skulle de flesta patienter ha fått dessa medel i adjuvansmiljön, vilket betonar vikten av både kemokänslighet tillsammans med CNS-penetration, vid behandling av CNS-metastaser.

Detta är en enarms, öppen fas II läkemedelsstudie. Denna studie kommer att genomföras vid Breast Care Center vid Baylor College of Medicine och dess anslutna sjukhus, och på Ben Taub General Hospital i Houston. Patienter som diagnostiserades med CNS-metastaser (hjärna +/- leptomeningeal sjukdom) kommer att identifieras prospektivt. Alla kvalificerade patienter kommer att få capecitabin samtidigt med WBRT följt av kombination capecitabin och sunitinib. WBRT kommer att administreras vid 30 Gy i 10 fraktioner tillsammans med capecitabin som ska ges på den första dagen av WBRT med 1000 mg/m2/dag och fortsätta dagligen i 14 dagar. Efter en 7 dagars viloperiod kommer capecitabin att återupptas med 2000 mg/m2/dag i 14 dagar följt av en 7 dagars viloperiod. Detta kommer att ges tillsammans med sunitinib i 37,5 mg dagligen. Detta är den dosering som bestäms av fas I-studien med capecitabin och sunitinib. Dosreduktion och/eller behandlingsuppskjutning kommer att göras för betydande toxicitet. Capecitabin med sunitinib kommer att administreras tills sjukdomsprogression på antingen CNS- och/eller icke-CNS-ställen. Effektbedömningar kommer att utföras på alla försökspersoner via avbildningsstudier i CNS och extra-CNS platser 8 veckor efter start av studien, sedan var 12:e vecka. Neurologisk undersökning kommer att utföras vid baslinjen, 3 veckor efter påbörjad behandling, sedan var 6:e ​​vecka. Bedömning av behandlingstoxicitet kommer att utföras vid baslinjen, 3 veckor efter påbörjad behandling, sedan var tredje vecka med användning av NCI Common Toxicity-graderingssystemet. Kliniska parametrar och laboratorieparametrar kommer att bedömas tills sjukdomsprogression eller avbrytande från studien (på grund av oacceptabel toxicitet eller återkallande av samtycke). Patienter med progression av CNS och/eller extra-CNS-sjukdom kommer att betraktas som progressioner. Patienter som tagits ur behandlingen kommer att följas för att överleva fram till döden.

Primär slutpunkt: 1. För att bestämma progressionsfri överlevnad. Progression kommer att definieras av progression i antingen CNS- eller extra-CNS-metastaser. Sekundär slutpunkt: 1. Att bedöma de toxiciteter som är förknippade med kuren 2. Att bestämma det övergripande objektiva svaret vid CNS-sjukdom 3. Att bestämma det övergripande objektiva svaret vid extra-CNS-sjukdom 4. Att bestämma den totala överlevnaden.