Brain Mets – Capecitabine Plus Szunitinib és WBRT

A központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok az agyi rosszindulatú daganatok leggyakoribb típusai, az emlőrák pedig a második leggyakoribb rosszindulatú daganattípus, amely központi idegrendszeri áttéteket okoz. Bár a központi idegrendszeri metasztázisok előfordulása kevésbé gyakori, mint a csont- vagy zsigeri áttétek, rosszabb prognózissal járnak, és viszonylag nem reagálnak a szisztémás terápiákra. A központi idegrendszeri metasztázisok előfordulását emlőrákban 1-16%-ra becsülték a klinikai sorozatokban, magasabb arányt (18-30%) a boncolási sorozatokban. A közelmúltban a központi idegrendszeri relapszusok növekvő tendenciája figyelhető meg, akár 25-34%. Ez részben a kontrasztanyagos mágneses rezonancia képalkotás (MRI) elterjedt használatával magyarázható, a betegek vagy a klinikusok fokozott tudatosságával, vagy az emlőrák természetes történetének megváltozásával a szisztémás terápiák javulásával, ami a túlélés meghosszabbodását eredményezi. Ezért a kezelések javulásával a metasztázisok jobban kontrollálhatók, ami azt eredményezi, hogy a központi idegrendszer a maradványbetegségek szentélyévé válik. A központi idegrendszeri metasztázisok kezelése emlőrákban továbbra is kihívást jelent. A daganat sebészi eltávolítása csak az egyetlen lézióban szenvedő és jól kontrollált szisztémás betegségben szenvedő betegek túlélési idejét hosszabbítja meg. A többszörös elváltozásban szenvedő betegek esetében a teljes agyi sugárterápia (WBRT) továbbra is a központi idegrendszeri metasztázisok kezelésének gerince. A közelmúltban feltárták a sztereotaktikus sugársebészet alkalmazását önmagában vagy WBRT-vel kombinálva. Bár a kombinált terápiával jobb helyi kontrollt értek el, minimális általános túlélési előnyt tapasztaltak. Ez másodlagos lehet a szisztémás (a központi idegrendszeren kívüli) progresszió miatti elhalálozás versengő kockázatához képest. A szisztémás szerek, köztük a kemoterápia és a hormonterápia alkalmazása általában csalódást okozott. Ez gyakran a vér-agy és a vér-tumor gát átjárhatatlanságának tulajdonítható. Ezenkívül a P-glikoprotein (Pgp), egy gyógyszerkiáramlási pumpa, amelyet a multidrug rezisztencia gén, az mdR1 kódol, expresszálódik az agy endothel sejtjeiben. Ezért az olyan szerek, mint a doxorubicin, ciklofoszfamid, 5-fluor-uracil, paklitaxel, docetaxel és vinorelbin, amelyek aktívak az emlőrák ellen, vagy rosszul hatolnak be a központi idegrendszerbe, vagy kijuthatnak a központi idegrendszer környezetéből. A vér-agy gát azonban szivárgóbb és átjárhatóbb lehet, mint azt korábban gondolták központi idegrendszeri áttétek esetén, és ezek a szerek terápiás koncentrációt érhetnek el a központi idegrendszerben. Ennek bizonyítékaként az olyan betegeknél, akik nem kaptak előzetesen olyan szereket, mint a ciklofoszfamid, metotrexát, 5-fluorouracil, vinkrisztin és doxorubicin, jelentős objektív válaszok alakulhatnak ki a központi idegrendszeri metasztázisokban. Manapság a legtöbb beteg adjuvánsként kapta volna ezeket a szereket, ezzel is hangsúlyozva a kemoérzékenység és a központi idegrendszeri penetráció fontosságát a központi idegrendszeri metasztázisok kezelésében.

Ez egy egyágú, nyílt, II. fázisú gyógyszervizsgálat. Ezt a vizsgálatot a Baylor College of Medicine Breast Care Centerében és a hozzá tartozó kórházban, valamint a houstoni Ben Taub General Hospitalban végzik. Prospektíven azonosítják azokat a betegeket, akiknél központi idegrendszeri áttétet (agyi +/- leptomeningeális betegség) diagnosztizáltak. Minden jogosult beteg kapecitabint kap egyidejűleg WBRT-vel, majd kapecitabint szunitinibbel kombinálva. A WBRT-t 30 Gy-ben adják be 10 frakcióban a kapecitabinnal együtt, amelyet a WBRT első napján kell beadni 1000 mg/m2/nap dózisban, és naponta 14 napig folytatják. 7 napos pihenőidő után a kapecitabin-kezelést 2000 mg/m2/nap adaggal kezdik újra 14 napig, majd 7 napos pihenőidőt kell tartani. Ezt napi 37,5 mg szunitinibbel együtt adják be. Ezt az adagot a kapecitabinnal és szunitinibbel végzett I. fázisú vizsgálat határozza meg. Jelentős toxicitás esetén dóziscsökkentésre és/vagy a kezelés elhalasztására kerül sor. A kapecitabint szunitinibbel együtt adják a betegség progressziójáig a központi idegrendszeri és/vagy a nem központi idegrendszeri helyeken. A hatásossági értékeléseket minden alanyon a központi idegrendszerben és a központi idegrendszeren kívüli helyeken végzett képalkotó vizsgálatok során a vizsgálat megkezdése után 8 héttel, majd 12 hetente végezzük. A neurológiai vizsgálat a kiinduláskor, a kezelés megkezdése után 3 héttel, majd 6 hetente történik. A kezelés toxicitásának értékelését a kiinduláskor, 3 héttel a kezelés megkezdése után, majd 3 hetente kell elvégezni az NCI Common Toxicity osztályozási rendszer segítségével. A klinikai és laboratóriumi paramétereket a betegség progressziójáig vagy a vizsgálatból való visszavonásig értékelik (elfogadhatatlan toxicitás vagy a beleegyezés visszavonása miatt). Azok az alanyok, akiknél a központi idegrendszeri és/vagy a központi idegrendszeren kívüli betegség progressziója előrehaladott állapotban van, progresszívnek tekintendő. A kezelésből kivont alanyokat halálukig követik a túlélés érdekében.

Elsődleges végpont: 1. A progressziómentes túlélés meghatározása. A progressziót a központi idegrendszeri vagy a központi idegrendszeren kívüli metasztázisok progressziója határozza meg. Másodlagos végpont: 1. A kezelési rendhez kapcsolódó toxicitások felmérése 2. Az átfogó objektív válasz meghatározása központi idegrendszeri betegségekben 3. Az átfogó objektív válasz meghatározása a központi idegrendszeren kívüli betegségekben 4. A teljes túlélés meghatározása.