肼苯哒嗪作为乳腺癌去甲基化剂

本研究的目的是确定可手术乳腺癌的标准新辅助化疗中添加肼苯哒嗪的 MTD。 计划使用四种剂量水平的肼唑啉：

剂量水平 1：150 mg/d 50 mg PO TID 剂量水平 2：200 mg/d 50 mg PO QID 剂量水平 3：225 mg/d 75 mg PO TID

患者将以 3 人为一组接受治疗，并且任何患者都不能接受超过一个剂量水平的治疗。 在当前队列患者的毒性得到充分评估之前，可能不会启动其他队列。 当一个剂量水平在一组三名患者中的至少两名患者中产生剂量限制性毒性 (DLT) 时，就超过了 MTD。 剂量递增将根据下表通过增加剂量来进行。

事件数量/队列行动中的数量 0/3 继续进行下一剂量水平 1/3 在相同剂量下增加 3 名患者 1/3 + 0/3 继续进行下一剂量水平 1/3 + 1/3 停止：先前剂量水平为 MTD 1/3 + 2/3 停止：先前剂量水平为 MTD 1/3 + 3/3 停止：先前剂量水平为 MTD 2/3 停止：先前剂量水平为 MTD 3/3 停止：先前剂量水平为最大传输距离

如果剂量递增超过了 MTD，并且在先前的剂量水平下仅测试了一个没有观察到毒性的队列，则将在先前的剂量水平上测试另外 3 名患者的队列。 因此，必须以 MTD 声明的剂量治疗 6 名患者。 万一 150 毫克/天的肼苯哒嗪（起始剂量）产生两个或更多 DLT，则肼屈嗪的每日剂量将减少 50 毫克至 100 毫克/天。 如果在此降低的剂量水平下观察到两种或多种毒性，则研究将停止并且不会进行 II 期研究。

这项 I 期研究将需要 9 至 24 名患者。 在 MTD 治疗的六名患者队列将用于随后的 II 期试验。

剂量限制性毒性的定义

因为该研究药物不是细胞毒性药物，被“添加”到可能血压正常的女性的毒性化疗方案中，并且因为该药物已经在心血管文献中以 300 mg/d 的最大临床剂量进行了评估，我们做了以下决定偏离了经典的“细胞毒性”药物方案。 偏差如下：

• 没有计划超过 250 mg/d 的“临床最大”剂量的剂量增加，并且

• DLT 的定义不会遵循 NCI CTC——专为细胞毒性药物而设计，而只是患者对药物的耐受性，如协议中所述并转载如下：

  1. 症状性低血压，
  2. 收缩压 < 90 mmHg 或舒张压 < 55 mgHg 的血压记录，
  3. 患者或主治医师认为不能接受的其他副作用，以及
  4. 患者请求/拒绝继续研究。

必须停药的患者将被视为 DLT 事件。