Hydralazyna jako środek demetylujący w raku piersi

Celem tego badania jest określenie MTD dla hydrazaliny dodanej do standardowej chemioterapii neoadiuwantowej w operacyjnym raku piersi. Planowane są cztery poziomy dawkowania hydrazyliny:

Dawka Poziom 1: 150 mg/d 50 mg PO TID Dawka Poziom 2: 200 mg/d 50 mg PO QID Dawka Poziom 3: 225 mg/d 75 mg PO TID

Pacjenci będą leczeni w kohortach po 3 osoby i żaden pacjent nie może być leczony więcej niż jednym poziomem dawki. Nie można rozpocząć tworzenia dodatkowych kohort, dopóki toksyczność nie zostanie w pełni oceniona w obecnej kohorcie pacjentów. MTD zostaje przekroczona, gdy poziom dawki wywołuje toksyczność ograniczającą dawkę (DLT) u co najmniej dwóch z trzech pacjentów w kohorcie. Zwiększanie dawki będzie przebiegać poprzez zwiększanie dawki zgodnie z poniższą tabelą.

Liczba zdarzeń/liczba w działaniu kohortowym 0/3 Przejdź do następnego poziomu dawki 1/3 Przypisz 3 kolejnych pacjentów przy tej samej dawce 1/3 + 0/3 Przejdź do następnego poziomu dawki 1/3 + 1/3 Zatrzymaj: Poprzednia dawka poziom to MTD 1/3 + 2/3 Stop: poprzedni poziom dawki to MTD 1/3 + 3/3 Stop: poprzedni poziom dawki to MTD 2/3 Stop: poprzedni poziom dawki to MTD 3/3 Stop: poprzedni poziom dawki to MTD

Jeżeli MTD została przekroczona przez zwiększenie dawki i tylko jedna kohorta, w której nie zaobserwowano toksyczności, była badana przy poprzednim poziomie dawki, dodatkowa kohorta 3 pacjentów zostanie przebadana przy poprzednim poziomie dawki. Zatem sześciu pacjentów musi być leczonych dawką zadeklarowaną jako MTD. W mało prawdopodobnym przypadku, gdy dawka początkowa 150 mg hydralazyny na dobę spowoduje wytworzenie dwóch lub więcej DLT, dzienna dawka hydralazyny zostanie zmniejszona o 50 mg do 100 mg na dobę. Jeżeli przy tym zmniejszonym poziomie dawki zaobserwowane zostaną dwie lub więcej toksyczności, badanie zostanie przerwane, a badanie fazy II nie zostanie przeprowadzone.

Ta faza I badania będzie wymagać od 9 do 24 pacjentów. Kohorta sześciu pacjentów leczonych w MTD zostanie wykorzystana w kolejnym badaniu fazy II.

Definicja toksyczności ograniczającej dawkę

Ponieważ badany lek nie jest środkiem cytotoksycznym, jest „dodawany” do schematu toksycznej chemioterapii u kobiet, które prawdopodobnie mają prawidłowe ciśnienie, a także ponieważ lek został oceniony w literaturze dotyczącej układu sercowo-naczyniowego z maksymalną dawką kliniczną wynoszącą 300 mg/d, zrobiliśmy następujące decyzje, które odbiegają od klasycznych schematów środków „cytotoksycznych”. Odchylenia są następujące:

• Zwiększenie dawki poza „MAKSYMALNĄ KLINNICZNIE” dawkę 250 mg/dobę nie jest planowane, oraz

• Definicja DLT nie będzie zgodna z NCI CTC – przeznaczonym dla środków cytotoksycznych, ale będzie raczej po prostu tolerancją leku przez pacjenta, jak udokumentowano w protokole i przedstawiono poniżej:

  1. Objawowe niedociśnienie,
  2. Rejestracja ciśnienia krwi < 90 mmHg skurczowego lub <55 mgHg rozkurczowego,
  3. Inne działania niepożądane uznane za nieakceptowalne przez pacjenta lub lekarza prowadzącego oraz
  4. Prośba pacjenta/odmowa kontynuowania badania.

Pacjenci, którzy muszą odstawić lek, będą traktowani jako zdarzenia DLT.